W szpitalach zaleca się nie tylko stosowanie skutecznych środków czyszczących, które niszczą przetrwalniki, ale także systematyczne kontrolowanie procesu sprzątania pomieszczeń. Powierzchnie horyzontalne (często dotykane) oraz obiekty, które mogą być siedliskiem przetrwalników C. difficile (np. poręcze łóżek, telefony, przyciski) powinny być starannie czyszczone i odkażane. W przeprowadzonym niedawno badaniu, w większości z 23 ocenianych szpitali niewystarczająco skutecznie sprzątano pomieszczenia szpitalne, czego dowodem były pozytywne wyniki badań pod kątem obecności powierzchniowych organizmów markerowych, w tym opornego na metycylinę S. aureus i C. difficile.³⁹ Powszechnym obecnie problemem w szpitalach jest niewystarczająca liczba i częsta wymiana personelu sprzątającego. Z tego względu jednostki zajmujące się zapobieganiem zakażeniom oraz jednostki pełniące funkcje administracyjne powinny ściśle współpracować w celu wdrożenia najnowszych procedur zachowania czystości i kontroli ich przestrzegania. Zagadnienie to bywa bagatelizowane, ma ono jednak kluczowe znaczenie w ograniczeniu wpływu środowiska na przenoszenie C. difficile i innych opornych na leki wirulentnych patogenów. Jest to istotne zwłaszcza w świetle nowych przepisów, które mają być wprowadzone w tym roku w Stanach Zjednoczonych, znoszących opłaty za leczenie niektórych związanych z opieką medyczną zakażeń. Edukacja personelu medycznego i pomocniczego, procedury dotyczące mycia rąk i sprzątania oraz weryfikacja przestrzegania tych zaleceń stanowią podstawę kontroli rozprzestrzeniania się tej choroby. Wymaga to współpracy zespołów ds. zapobiegania zakażeniom z personelem sprzątającym oraz wdrożenia programów zapobiegających zakażeniom mikroorganizmami. ^2,7,19,40,41

Schematy leczenia

Tabela 1. Opracowywane obecnie opcje terapeutyczne leczenia zakażeń Clostridium difficile

W tabeli 1 wymieniono opcje terapeutyczne w sytuacji wystąpienia zakażenia C. difficile, ich mechanizmy działania i obecny stopień zaawansowania prac nad ich rozwojem.

Wankomycyna

Pierwszym lekiem stosowanym powszechnie w leczeniu zakażenia C. difficile jest wankomycyna. Pomimo badań nad skutecznością innych leków wankomycyna pozostaje jedynym zaaprobowanym przez Food and Drug Administration (FDA) lekiem z tego wskazania.³⁵ W leczeniu zakażenia C. difficile wankomycyna jest skuteczna tylko wtedy, gdy jest stosowana doustnie; podawana dożylnie nie jest wydzielana do światła jelita, co czyni tę metodę nieskuteczną.

Wcześniejsze zalecenia Society for Hospital Epidemiology of America (SHEA), American Society for Health-System Pharmacists i American Gastroenterology Association wymieniają metronidazol jako preferowane leczenie pierwszego rzutu. Większość specjalistów uważa metronidazol za terapeutyczny równoważnik wankomycyny; lek ten jest także znacznie tańszy. Równocześnie częste jest przekonanie, że nadużywanie wankomycyny może prowadzić do wzrostu częstości występowania w przewodzie pokarmowym opornych na wankomycynę enterokoków.³⁶ Tymczasem stosowanie leków o działaniu skierowanym przeciwko mikroorganizmom beztlenowym, takich jak metronidazol, także może prowadzić do wzrostu opornych na wankomycynę enterokoków w przewodzie pokarmowym człowieka.^42,43

W oparciu o wyniki dwóch niedawnych badań oraz opinie ekspertów wankomycyna uznawana jest za lek z wyboru w ciężkich przypadkach choroby i jest zawsze lekiem preferowanym w przypadkach choroby nawracającej (więcej niż dwa epizody w odstępie 6 miesięcy).³⁴ Zar i wsp.⁴⁴ opublikowali niedawno wyniki badania, w którym wykazali liczne ograniczenia związane ze stosowaniem wankomycyny, ale udowodnili także, że wankomycyna może być preferowanym lekiem u chorych z cięższymi objawami zakażenia C. difficile. W tym prospektywnym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównano podawane doustnie wankomycynę i metronidazol. W przypadku łagodniejszej postaci choroby skuteczność wankomycyny i metronidazolu była podobna (odpowiednio 98% vs 90%; p=0,36), ale w ciężkiej postaci choroby wankomycyna była skuteczniejsza niż metronidazol (odpowiednio 97% vs 76%; p=0,02).⁴⁴ Za ciężką postać choroby uważa się jednak zazwyczaj niedrożność jelit, toksyczne rozdęcie okrężnicy, więcej niż 10 epizodów biegunki dziennie lub konieczność wykonania kolektomii. Badanie Zara i wsp.⁴⁴ nie objęło takich pacjentów, na co wskazuje fakt, że zarówno w grupie ciężkich, jak i łagodnych przypadków pacjenci mieli taką samą liczbę wypróżnień na dobę (5-6 [SD±1]). Zastosowano ponadto niezatwierdzony system punktacji ciężkości choroby. Chorobę uznawano za cieżką, jeśli pacjent uzyskał co najmniej dwa punkty, z czego jeden punkt przyznawano za wiek >60 r.ż., temperaturę >38,3˚C, stężenie albumin <2,5 mg/dl lub liczbę limfocytów obwodowych >15 tys. komórek/mm³ w ciągu 48 h od włączenia do badania; 2 punkty przyznawano w przypadku potwierdzonego rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy lub leczenia na oddziale intensywnej terapii. Występowanie takiej samej liczby wypróżnień w ciągu doby u wszystkich objętych badaniem osób, niezależnie od stopnia ciężkości ich choroby, stawia pod znakiem zapytania zdolność tego systemu punktacji do odróżnienia pacjentów z łagodną i ciężką postacią choroby. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie testu na obecność toksyn w kale, co jak wspomniano wcześniej, nie jest wiarygodnym parametrem oceny końcowej, ponieważ test ten może być dodatni nawet miesiące po wyleczeniu. W 6 dniu dokonywano oceny pod kątem ustąpienia biegunki; u pacjentów leczonych metronidazolem objawy utrzymywały się o 1,5 dnia dłużej niż u leczonych wankomycyną, co także utrudnia ocenę skuteczności. W obu badanych grupach liczba pacjentów z ciężką postacią zakażenia C. difficile była niewielka, w grupie leczonych metronidazolem n=38, w grupie leczonych wankomycyną n=31, dlatego możliwe jest wystąpienie błędu typu II. W drugim etapie badania porównywano wankomycynę i tolewamer. Badanie objęło dwukrotnie więcej pacjentów z ciężką postacią choroby i wykazało, że tolewamer nie jest mniej skuteczny niż wankomycyna. Wynik ten okazał się obciążony błędem typu II, ponieważ badanie fazy III o większej sile wykazało, że gdy badanie obejmuje odpowiednio duże grupy chorych tolewamer jest statystycznie mniej skuteczny niż wankomycyna. Badanie Zara i wsp.⁴⁴ należy więc uznać za wartościowe, ale wymagające krytycznej oceny, zanim jego wyniki zostaną uznane za złoty standard.

Zalecana doustna dawka wankomycyny wynosi 125 mg/6h; wykazano, że jest ona równoważna dawce 500 mg/6h.⁴⁵ Po doustnym podaniu wankomycyny światło jelita jest całkowicie wypełnione aktywnym lekiem i podawanie dawki większej niż 125 mg/6h zwiększa tylko koszt leczenia, nie przynosząc dodatkowej korzyści terapeutycznej. Zwiększanie dawki jest uzasadnione tylko w przypadku niedrożności jelit lub toksycznego rozdęcia okrężnicy, kiedy to uzyskanie wysokich stężeń leku w świetle jelita jest utrudnione. Gdy choroba jest oporna na leczenie, a więc gdy w ciagu 4-6 dni od rozpoczęcia leczenia wankomycyną nie następuje kliniczna poprawa lub następuje pogorszenie (przyjęto, że jest to przedział czasu wystarczający do uzyskania klinicznej reakcji na leczenie), należy rozważyć inne opcje terapeutyczne. Jeśli wankomycyna nie jest skuteczna, a nie ma wskazań do kolektomii, w opisanych ciężkich przypadkach skuteczną metodą leczenia (w sytuacji, gdy wykluczono możliwość wystąpienia poważnych interakcji między lekami) było podanie ryfampicyny.² Nie ma pochodzących z kontrolowanych badań danych, na podstawie których można by zalecić takie postępowanie. Jeśli w dowolnym momencie leczenia pojawią się oznaki ciężkiej choroby, obejmujące brak wypróżnień, toksyczne rozdęcie okrężnicy, perforację jelita lub wzrost stężenia kreatyniny, konieczne jest przeprowadzenie konsultacji dotyczących możliwości całkowitej kolektomii.

Wankomycyna jest także głównym lekiem w nawracającym zakażeniu C. difficile.^2,34 Gdy w ciągu 6 miesięcy u chorego wystąpią ≥3 epizody choroby należy przez 10 dni podawać doustnie wankomycynę, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę leku lub podawać go pulsacyjnie.^2,34 W badaniu obejmującym 163 pacjentów z nawrotową chorobą McFarland i wsp.⁴⁶ wykazali, że wankomycyna podawana w schemacie pulsacyjnym była najskuteczniejsza.^2,34 Jest to najliczniejsza grupa pacjentów z nawrotowym zakażeniem C. difficile, w której oceniano skuteczność różnych metod leczenia. Schemat pulsacyjny polegał na podawaniu doustnie 125-500 mg wankomycyny w pojedynczej dawce co 3 dni, przez 2 tygodnie do 3 tygodni.^2,34,46

Metronidazol

Wkrótce po potwierdzeniu, że wankomycyna skutecznie leczy zakażenie C. difficile, pojawiły się doniesienia o podobnej skuteczności metronidazolu. Co najmniej dwa kontrolowane badania z randomizacją wykazały statystyczną równoważność i wysokie odsetki wyleczeń metronidazolem, którym towarzyszyły niskie odsetki nawrotów.^2,34 U chorych z zachowaną perystaltyką lub z pierwszym zakażeniem C. difficile zaleca się jako leczenie pierwszego rzutu metronidazol w dawce 3 razy 500 mg/24h doustnie przez 10 dni. W przeciwieństwie do wankomycyny, metronidazol podawany dożylnie pozwala na uzyskanie skutecznych stężeń w świetle jelita; jest zatem wskazany u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie.^2,34 W badaniu izolatów uzyskanych w Ameryce Północnej nie stwierdzono oporności na metronidazol lub wankomycynę, mimo intensywnego stosowania obu leków od dłuższego czasu. Konieczna jest dalsza obserwacja, w celu monitorowania możliwej oporności jako markera złej odpowiedzi na leczenie w przyszłości. Zaobserwowano z kolei oporność na rifamycyny, co zostanie omówione poniżej.

Nitazoksanid

Nitazoksanid jest nitrotiazolidem zaaprobowanym przez FDA w 2003 r. do leczenia zakażeń pierwotniakami i pasożytami jelitowymi, w tym biegunki wywołanej przez Cryptosporidium spp. i zakażeń Giardia.^2,34 Jego prawdopodobny mechanizm działania polega na zahamowaniu oksydoreduktazy pirogronian-ferrodoksyna, enzymu kluczowego w beztlenowym metabolizmie energetycznym. Wydaje się mieć dobrą aktywność in vitro przeciwko C. difficile. We względnie małym badaniu z randomizacją prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, którym objęto dorosłych z zakażeniem C. difficile okazał się równie skuteczny jak metronidazol w dawce 2 razy 500 mg/24h przez 7-10 dni.⁴⁷ Co więcej, jest on na ogół dobrze tolerowany; najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, nudności i bóle brzucha. Trwają inne badania porównujące skuteczność nitazoksanidu z wankomycyną w leczeniu zakażeń C. difficile.^2,34,48 Należy zauważyć, że lek ten nie jest obecnie zaaprobowany do leczenia zakażeń C. difficile, choć okazał się równie skuteczny jak metronidazol w badaniach, których celem nie było poszerzenie wskazań do rejestracji.

Ryfaksymina

Ryfaksymina jest nieulegającym absorpcji, półsyntetycznym analogiem ryfampicyny, antybiotykiem z grupy ryfamycyny zaaprobowanym przez FDA do leczenia biegunki podróżnych i użytecznym w postępowaniu w encefalopatii wątrobowej. Dodanie pierścienia benzo-imidazolowego sprawia, że ryfaksymina nie jest wchłaniana w jelicie (biodostępność <0,4%), co czyni ją idealnym lekiem w zakażeniach jelitowych. Jej działanie bakteriobójcze polega na zahamowaniu inicjacji syntezy RNA przez wiązanie podjednostki B polimerazy RNA.^2,34 In vitro ryfaksymina ma wysoką aktywność przeciwko większości szczepów C. difficile, z minimalnymi wartościami stężeń hamujących (MIC – minimum inhibitory concentrations), zbliżonymi do tych dla ryfampicyny; 3% (a prawdopodobnie więcej) szczepów testowanych w jednej serii wykazało jednak wysokiego stopnia oporność (wartości MIC >256 µg/ml) wobec tego leku.⁴⁹ Ze względu na udokumentowaną oporność i brak danych klinicznych wskazujących na jego skuteczność, lek ten nie powinien być stosowany w leczeniu zakażeń C. difficile, dopóki badania nie potwierdzą jego skuteczności i nie zostanie oceniona kliniczna istotność zjawiska oporności. Nawet jeśli FDA zaaprobuje ryfaksyminę do leczenia zakażeń C. difficile, to biorąc pod uwagę stopień oporności i niemożność oceny wrażliwości w czasie rzeczywistym, mało prawdopodobne, aby lek ten był stosowany w monoterapii. [Opinie polskich ekspertów, w tym także odmienne od zdania autora artykułu, na temat zastosowania ryfaksyminy w różnych wskazaniach zostały przedstawione w wydaniu specjalnym „MpD” z marca 2008 r. („MpD” Supl. 05/08) – przyp. red.]

Tynidazol

Tynidazol, będący pochodną nitroimidazolu i analogiem strukturalnym metronidazolu, jest dostępny w Europie od ponad 20 lat.^2,34 W 2004 r. FDA zaaprobowała stosowanie tego leku w leczeniu rzęsistkowicy, lambliozy i amebiazy. Mechanizm jego działania jest zbliżony do działania metronidazolu: po aktywacji jego toksyczne pochodne wiążą się kowalencyjnie do DNA, prowadząc do utraty struktury helisy, zaburzenia funkcjonowania DNA jako matrycy, pękania nici i ostatecznie śmierci komórki.^2,34 Tynidazol jest aktywny in vitro wobec klinicznych izolatów C. difficile, szczególnie szczepów bardziej opornych.^2,34 Jest na ogół dobrze tolerowany, ale podobnie jak w przypadku metronidazolu, jego stosowaniu często towarzyszą działania niepożądane w postaci zaburzeń smaku, nudności, bólów brzucha i jadłowstrętu. Nie ma badań klinicznych, w których oceniano jego skuteczność w leczeniu zakażeń C. difficile u ludzi, zatem obecnie leku tego nie można zalecać z tego wskazania.

OPT-80/PAR-101

OPT-80/PAR-101 jest 18-członowym antybiotykiem makrocyklicznym, po raz pierwszy izolowanym z pożywki fermentacyjnej Dactylosporangium aurantiacum, podgatunku hamdenensis. Badania in vitro wykazały, że związek ten ma ograniczoną aktywność względem typowej jelitowej flory bakteryjnej, ale wysoką wobec C. difficile. Podobnie do innych nowych metod leczenia, OPT-80/PAR-101 jest absorbowany w minimalnym stopniu, prezentuje niskie wartości MIC wobec C. difficile; wykazano też, że jest skuteczny w nieklinicznych modelach zakażeń C. difficile.^48,50,51 Trwają badania rejestracyjne, dotyczące zastosowaniu tego leku w leczeniu zakażeń C. difficile; ich zakończenie było oczekiwane w 2008 r.