Ramoplanina
Ramoplanina jest podawanym doustnie, nieulegającym wchłanianiu lipoglikodepsypeptydem blokującym syntezę bakteryjnych proteoglikanów w sposób podobny do wankomycyny. U chomików z zakażeniem C. difficile indukowanym klindamycyną, jej skuteczność jest zbliżona do skuteczności wankomycyny.2,34 Szczególnie interesujący jest fakt, że ramoplanina działa silniej niż wankomycyna na przetrwalniki C. difficile, choć waga tego odkrycia in vivo nie jest jeszcze znana. Dane potwierdzające aktywność tego leku u chorych z zakażeniem C. difficile nie zostały dotychczas opublikowane.
Tolewamer
Tolewamer jest płynnym preparatem polistyrenowym, pozbawionym właściwości bakteriobójczych, wiążącym się do toksyn A i B oraz neutralizującym je. Przypuszcza się, że zapobiega uszkodzeniom przewodu pokarmowego wywołanym przez zakażenie C. difficile, bez przerwania ponownego zasiedlania przez prawidłową florę jelitową.52 W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez Louie i wsp.53 tolewamer w dawce 6 g/24h (ale nie 3 g/24h) był nie mniej skuteczny od wankomycyny, ze skłonnością w kierunku redukcji nawrotów w grupie stosującej dawkę 6 g/24h (p=0,05). Niestety, pierwsze z dwóch kolejnych badań fazy III zmniejszyło początkowy entuzjazm związany z tym lekiem, ponieważ nie osiągnięto poprawy głównego parametru oceny końcowej wyrażonego podobnym działaniem tolewameru i wankomycyny, wykazując niezadowalające odsetki skuteczności w warunkach klinicznych.
Ludzkie przeciwciała monoklonalne
Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko toksynie A (MDX-066) i toksynie B (MDX-1388) oceniano w testach neutralizacji komórek oraz w chomiczym modelu zakażenia C. difficile; obecnie ich skuteczność jest oceniana u ludzi. W modelu chomiczym kombinacja monoklonalnych przeciwciał przeciwko toksynie A i B ograniczyła umieralność ze 100% do 45% (p<0,0001).54 Jeśli monoklonalne przeciwciała okażą się skuteczne u ludzi, będzie to alternatywna opcja terapeutyczna w stosunku do leków bakteriobójczych w leczeniu zakażeń C. difficile. Ich zastosowanie wiązałoby się z mniejszym prawdopodobieństwem zaburzenia oporności jelita na kolonizację, która może prowadzić do ponownego wystąpienia choroby. Strategia terapeutyczna łącząca przeciwciała monoklonalne przeciwko toksynom z lekami przeciwbakteryjnymi może poprawić skuteczność leczenia piorunującego zakażenia C. difficile.
Szczepionka przeciwko toksynom
Szczepionki przeciwko toksynom A i B są skuteczne w modelach zwierzęcych, a wyniki wczesnych badań oceniających ich bezpieczeństwo u ludzi są obiecujące. W małym badaniu obejmującym trzech chorych z nawrotowym zakażeniem C. difficile (wymagającym 7-22 miesięcy ciągłego leczenia wankomycyną), oceniono skuteczność podanej pozajelitowo szczepionki przeciwko toksynie A i toksynie B.46 U dwóch z trzech chorych nastąpił wzrost stężeń przeciwciał IgG przeciwko toksynie A (trzy- i czterokrotny) oraz znamienny wzrost stężeń przeciwciał IgG przeciwko toksynie B (20- i 50-krotny).55 Po szczepieniu u wszystkich trzech pacjentów można było przerwać leczenie wankomycyną bez nawrotu choroby.
Wnioski
Zakażenie C. difficile jest chorobą przewodu pokarmowego indukowaną przez toksyny bakteryjne. Charakteryzują je liczne objawy i zróżnicowany przebieg, od samoograniczającej się biegunki po piorunującą, zagrażającą życiu chorobę z ciężkim odwodnieniem, sepsą i perforacją jelita. Za obserwowane na całym świecie epizody choroby odpowiada BI/NAP1 – wcześniej rzadko występujący hiperwirulentny szczep C. difficile, charakteryzujący się zwiększoną produkcją toksyn i hipersporulacją, co wpływa na sposób postępowania z osobami zakażonymi. Czynniki przyczyniające się do zwiększenia liczby zakażeń C. difficile na świecie to: niewystarczająca skuteczność procedur przeciwbakteryjnych, niedocenianie znaczenia podstawowych czynności ograniczających rozprzestrzenianie się zakażeń (np. higiena rąk, czyszczenie pomieszczeń szpitalnych, zachowanie środków ostrożności w postaci izolacji osób chorych) oraz coraz powszechniejsze stosowanie inhibitorów pompy protonowej. Pacjentami z grupy największego ryzyka są osoby starsze, ale zakażeniu mogą ulec także osoby młode, w dobrym stanie zdrowia, przy czym korzystanie z opieki medycznej i przyjmowanie leków przeciwbakteryjnych nie jest warunkiem koniecznym zakażenia. Aby nastąpiło zakażenie, spełnione muszą zostać trzy warunki: zaburzenie flory bakteryjnej jelit, ekspozycja na wytwarzające toksyny szczepy oraz zaburzenie odpowiedzi gospodarza, co prowadzi do przerostu i produkcji toksyn. Lokalne rozprzestrzenianie się zakażeń C. difficile było wcześniej zjawiskiem rzadkim, obecnie obserwuje się je w całej Ameryce Północnej. Coraz częściej zakażenia te wydają się związane z rzadko występującymi w przeszłości czynnikami: 1) brakiem doświadczeń związanych z nadmierną ekspozycją na antybiotyki; 2) wyższą niż w grupach kontrolnych częstością stosowania inhibitorów pompy protonowej.
Obecnie stosowane metody diagnostyczne koncentrują się na detekcji toksyn A i B C. difficile w kale osób z podejrzeniem zakażenia. Zaleca się stosowanie nowszych technologii i trwają prace nad ich udoskonalaniem (np. wykonanie testu w kierunku powszechnego antygenu z następczą potwierdzającą analizą immunologiczną enzymu swoistego względem toksyn [EIA]), czułość EIA rośnie, gdy próbki kału badane są raz dziennie przez trzy kolejne dni.
Zalecenia dotyczące leczenia zakażeń C. difficile opublikowano jakiś czas temu, nowe zalecenia Infectious Diseases Society of America (IDSA) i Society for Hospital Epidemiology of America (SHEA) mają ukazać się w tym roku. Metronidazol pozostaje skuteczny w leczeniu pierwszego rzutu w nowych przypadkach oraz przy pierwszym nawrocie, a wankomycyna zalecana jest w przypadkach opornych, ciężkich i nawrotowych. Inne terapie znajdujące się obecnie w fazie badań obejmują nitazoksanid, tynidazol, OPT-80/PAR-101, ramoplaninę, ludzkie przeciwciała monoklonalne oraz szczepionki przeciwko toksynom A i B.
Tolewamer nie został zaakceptowany do stosowania w monoterapii zakażeń C. difficile z powodu złych wyników leczenia w porównaniu z terapią standardową. Do czasu potwierdzenia wrażliwości należy unikać stosowania ryfaksyminy ze względu na możliwość zakażenia wysokoopornym szczepem. Przykład ten przypomina, że entuzjazm towarzyszący pojawieniu się nowych możliwości terapeutycznych powinien zostać poprzedzony wynikami badań klinicznych. Oczekiwania związane z pochodnymi ryfamycyny (np. ryfaksymina, ryfampina) w monoterapii także powinny zostać ograniczone, ponieważ w niedawnych analizach wykazano oporność wysokiego stopnia; podejrzewa się, że jest ona nawet wyższa. Nie jest to zaskakujące, ponieważ ryfampicyny i jej pochodnych nigdy nie stosuje się w monoterapii, ze względu na zdolność leków tej grupy do stymulacji oporności w trakcie leczenia, właśnie gdy są stosowane w monoterapii. Należy na ten fakt zwrócić szczególną uwagę, z racji obserwowanych niekiedy przypadków zalecania ryfaksyminy do stosowania poza zarejestrowanymi wskazaniami, w leczeniu zakażeń C. difficile.
Interwencja chirurgiczna zalecana jest w sytuacji wystąpienia perforacji, niedrożności jelit, toksycznego rozdęcia okrężnicy lub innej ciężkiej opornej na leczenie postaci choroby. Konsensus ekspertów głosi, że najlepszą strategią redukcji liczby zakażeń C. difficile jest wielodyscyplinarne podejście podczas całego procesu leczenia, ze wsparciem ze strony administracji. Ma to służyć powstaniu procedur zapobiegania zakażeniom i powinno łączyć się z odpowiednimi nakładami finansowymi na kontrolę zakażeń i czyszczenie pomieszczeń szpitalnych. Kluczowe znaczenie dla ratowania życia w zakażeniu C. difficile mają szybkie rozpoznanie i czujność diagnostyczna. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich zakażeń, w których wyniki testów na obecność toksyn pozostają niejasne, leczenie należy podjąć niezwłocznie, co w erze BI/NAP1 może uratować życie pacjenta.
Komentarz
prof. dr hab. med. Witold Bartnik, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii CMKP, Warszawa
prof. dr hab. med. Witold Bartnik
Kilka aspektów przedstawionego artykułu wymaga komentarza. Jednym z nich jest aspekt epidemiologiczny. Wiadomo, że nie każde leczenie antybiotykami powoduje patologiczny rozrost Clostridium difficile (C. difficile) i związaną z nim biegunkę. W większości przypadków biegunka poantybiotykowa jest skutkiem ogólnego zaburzenia flory bakteryjnej jelit, bez zmian zapalnych w błonie śluzowej jelita cienkiego lub grubego bądź równocześnie – cienkiego i grubego. Antybiotykami, które najczęściej prowadzą do wyselekcjonowania C. difficile są klindamycyna, ampicylina i cefalosporyny III generacji. Ampicylina i cefalosporyny III są obecnie rzadko stosowane doustnie, natomiast wiele przypadków zakażeń C. difficile jest następstwem stosowania klindamycyny – antybiotyku chętnie zalecanego przez lekarzy dentystów w zapobieganiu zakażeniom odzębowym i ich leczeniu. Warto jednak podkreślić, że każdy antybiotyk może powodować nadmierny rozrost C. difficile. Szczególnie podatni na ten rodzaj zakażenia są chorzy w starszym wieku przebywający w szpitalach, chorzy poddani chemioterapii przeciwnowotworowej oraz mieszkańcy domów opieki.
W ostatnich latach nastąpiło znaczne uproszczenie i skrócenie diagnostyki zakażenia C. difficile. Obecnie wystarcza stwierdzenie podwyższonego stężenia toksyn A i B w kale, aby udowodnić związek biegunki poantybiotykowej z C. difficile. Nie trzeba przy tym dążyć do wyhodowania tych bakterii ze stolca, ponieważ są one obecne w jelicie grubym u 2-5% zdrowej populacji, bez poprzedzającego stosowania antybiotyków. Oprócz badania stolca ważne znaczenie diagnostyczne może mieć kolonoskopia (o ile nie jest przeciwwskazana), która w typowych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia wykazuje obecność w jelicie grubym szarożółtych tarczek o średnicy ok. 5 mm. Charakterystyczny jest również obraz mikroskopowy tego zapalenia.
W Polsce, podobnie jak w innych krajach, w leczeniu zakażenia C. difficile stosuje się metronidazol i wankomycynę. Lekiem pierwszego wyboru jest metronidazol stosowany zarówno w początkowym leczeniu, jak i w przypadku nawrotu objawów z zapaleniem jelita grubego. Wankomycyna jest raczej lekiem drugiego wyboru, znacznie droższym, chociaż można ją podać już w pierwszym epizodzie choroby. W Polsce wankomycyna w postaci doustnej nie jest dostępna i z konieczności trzeba posługiwać się przeznaczonymi dla lecznictwa szpitalnego preparatami w ampułkach, z których przygotowuje się porcje zawierające 125 mg leku. W komentowanym artykule nie omówiono probiotyków, ale trzeba pamiętać, że jeden z nich – Saccharomyces boulardi ma korzystne działanie w nawrotach rzekomobłoniastego zapalenia jelit.
Zagrożenia związane z zakażeniem C. difficile, zwłaszcza wariantem BI/NAP1 wytwarzającym więcej toksyn jelitowych, można częściowo zmniejszyć dzięki kilku prostym działaniom. Najważniejsze jest powstrzymanie się od nieuzasadnionego stosowania antybiotyków (u osób bez wskazań lub z wątpliwymi wskazaniami). Uwaga ta dotyczy zarówno lekarzy rodzinnych, jak i lekarzy dentystów oraz specjalistów reprezentujących dyscypliny zabiegowe. Drugim prostym działaniem jest izolacja zakażonych chorych z nietrzymaniem stolca przebywających w większych skupiskach, takich jak szpital czy dom opieki. Należy też dokładnie czyścić pomieszczenia, w których przebywają chorzy (używając zwykłych środków aseptycznych), często myć ręce i używać jednorazowych rękawiczek.