Nie u wszystkich pacjentów leczenie kortykosteroidami wziewnymi przynosi takie same korzyści. Na przykład u palaczy papierosów uzyskanie podobnych rezultatów jak u niepalących jest mało prawdopodobne.⁴⁸ Neutrofilowe zapalenie dróg oddechowych gorzej poddaje się leczeniu niż zapalenie eozynofilowe. Brak reakcji na leczenie kortykosteroidami może być również wynikiem różnic genetycznych między chorymi na astmę.⁴⁹

Większość dostępnych kortykosteroidów wziewnych po połknięciu i wchłonięciu z przewodu pokarmowego, a przed przedostaniem się do krążenia ogólnego, podlega nasilonemu procesowi inaktywacji metabolicznej w wątrobie w mechanizmie pierwszego przejścia.⁵⁰ Co więcej, ze względu na to, że mniej niż 20% uwolnionej dawki gromadzi się w drogach oddechowych, tylko niewielka jego ilość może wchłonąć się przez błonę śluzową układu oddechowego do krążenia ogólnego. Jeśli miernikiem tego efektu będą zmiany czynnościowe osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, uogólnione działanie można wykazać po zastosowaniu kortykosteroidu wziewnego nawet w dawce 88 μg flutykazonu/24h.⁵¹ Niemniej jednak nie stwierdza się żadnych działań ogólnoustrojowych u dorosłych przyjmujących leki w małych lub średnich dawkach. Przy stosowaniu dużych dawek (zwykle >1000 μg beklometazonu/24h lub dawki równoważne) obserwuje się zwiększone ryzyko występowania wylewów podskórnych, zaćmy,⁵² zwiększonego ciśnienia śródgałkowego⁵³ i przyspieszonej utraty masy kostnej.⁵⁴ U dzieci może dojść do opóźnienia wzrostu. Oczekiwane zmniejszenie przyrostu wysokości ciała u dzieci w okresie wzrostu wynosi 1 cm po roku od wprowadzenia do terapii kortykosteroidów.^45,55 Wyniki badań przeprowadzonych w grupie dzieci szkolnych przed okresem dojrzewania wskazują jednak, że ostatecznie osiągają one normalny przewidywany wzrost, nawet mimo kontynuacji przewlekłego leczenia kortykosteroidami wziewnymi.

Działania niepożądane kortykosteroidów wziewnych w obrębie gardła i krtani obejmują: ból gardła, kaszel podczas inhalacji leku, osłabienie głosu lub chrypkę oraz kandydozę w obrębie błon śluzowych przewodu pokarmowego. Sposobem na zminimalizowanie ryzyka kandydozy jamy ustnej (pleśniawki) jest płukanie ust po każdorazowym podaniu leku i zastosowanie komory inhalacyjnej z zastawką przy podawaniu leków za pomocą inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem. (Zastosowanie spejsera zmniejsza również ilość leku, która może ulec absorpcji z jamy ustno-gardłowej do krążenia ustrojowego.) Kaszel można zwykle opanować, zmieniając albo kortykosteroid wziewny, albo system podawania leku. Dysfonia, która zwykle jest objawem przejściowym, prawdopodobnie powstaje na skutek obrzęku krtani i pogrubienia błony śluzowej albo w wyniku miopatii.⁵⁷ Zazwyczaj ustępuje po czasowym zaprzestaniu stosowania leku lub zmianie metody generowania aerozolu albo po modyfikacji sposobu podawania leku (np. zmiana inhalatora proszkowego na inhalator ciśnieniowy ze spejserem).

Po wprowadzeniu kortykosteroidów wziewnych do leczenia astmy w połowie lat 70. ub.w. beklometazon przepisywany był do stosowania cztery razy dziennie, a każda dawka leku uwalniana z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem sprzedawanego w USA zawierała tylko 42 μg leku. Od tego czasu na rynku farmaceutycznym pojawiły się nowe postaci kortykosteroidów, w tym leki o większej sile działania, zawierające większą dawkę w pojedynczej inhalacji oraz zalecane do stosowania raz lub dwa razy dziennie. Cechy te wpłynęły na poprawę skuteczności leczenia i stosowania się przez pacjentów do zaleceń (tab. 2).

Tabela 4. Leki przeciwleukotrienowe

Kortykosteroidy wziewne różnią się między sobą.^62,63 Przy wyborze leku uwzględnia się przede wszystkim prostotę schematu dawkowania (raz lub dwa razy dziennie), sposób podawania (inhalator ciśnieniowy z dozownikiem, inhalator proszkowy lub roztwór do nebulizacji), dawkę początkową i łatwość jej modyfikowania, koszt dla pacjenta i działania niepożądane. Wyniki leczenia uzyskiwane przy stosowaniu różnych leków są natomiast podobne.

Skutecznym postępowaniem w ciężkiej przewlekłej astmie jest podawanie dużych dawek kortykosteroidów wziewnych.⁶⁴ Trzeba jednak zwrócić uwagę, że krzywa zależności dawka–działanie terapeutyczne (poprawa przepływu wydechowego) dla kortykosteroidów wziewnych jest stosunkowo płaska, podczas gdy krzywa dawka–wchłanianie do krążenia ogólnego ma przebieg liniowy.⁵¹ Wynika z tego, że optymalne są takie metody terapii, które umożliwiają uzyskanie kontroli astmy bez podawania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych, a u pacjentów z dobrze kontrolowaną astmą często można zmniejszyć dawkę leków tej grupy (tzw. metoda schodzenia w dół – stepping down), nie powodując pogorszenia kontroli choroby.⁶⁵

Wziewne długodziałające leki z grupy agonistów receptorów β

Wziewne długodziałające β-mimetyki, salmeterol i formoterol (tab. 2 i 3) w dużym stopniu zastąpiły stosowane dawniej leki rozkurczowe o długim czasie działania – podawany doustnie salbutamol o powolnym uwalnianiu i teofilinę. Długodziałające leki z grupy agonistów receptorów β są silnymi lekami rozszerzającymi oskrzela (efekt rozkurczowy jest podobny do wywieranego przez krótkodziałające β-mimetyki), ich działanie utrzymuje się przez ponad 12 h, a wysoki stopień wybiórczości w stosunku do receptorów adrenergicznych β₂ sprawia, że mają niewiele działań niepożądanych (zwykle objawy niewielkiego pobudzenia sympatykomimetycznego, w tym sporadyczne skurcze mięśni i tachykardia).⁶⁶ Nie wykazują interakcji pokarm–lek ani lek–lek, które utrudniają stosowanie teofiliny, a toksyczne działanie wynikające z przedawkowania leku występuje niezwykle rzadko, w odróżnieniu od objawów przedawkowania teofiliny.

Podobnie jak w przypadku krótkodziałających β-mimetyków regularne stosowanie długodziałających agonistów receptorów β powoduje tylko niewielką tachyfilaksję w stosunku do maksymalnego efektu rozkurczowego i czasu działania tych leków.⁶⁶ Natomiast ochronny wpływ długodziałających β-mimetyków (np. hamowanie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem) szybko zanika podczas ich regularnego stosowania,^67,68 choć mechanizm tego efektu farmakologicznego nie jest w pełni wyjaśniony. Z małymi wyjątkami⁶⁹ regularne stosowanie długodziałających β-mimetyków nie zaburza szybkiego działania objawowego krótkodziałających β-mimetykow.⁷⁰ U niektórych chorych skuteczność długodziałających β-mimetyków jest mniejsza, co wynika ze zmienności struktury receptora β-adrenergicznego związanej ze zjawiskiem polimorfizmów genów często występującym w populacji amerykańskiej (15-20%).⁷¹

Rycina 1. Stopniowane leczenie astmy

To, że długodziałające leki pobudzające receptory adrenergiczne β przyczyniają się do długotrwałej poprawy czynności płuc, może skłaniać lekarzy do zalecania ich jako leków kontrolujących przebieg astmy bez jednoczesnego stosowania przeciwzapalnego kortykosteroidu wziewnego. Takie postępowanie prowadzi jednak do rozwoju niekontrolowanego zapalenia dróg oddechowych i dużej liczby zaostrzeń astmy.⁴⁷ W leczeniu astmy długodziałające β-mimetyki nie powinny być stosowane bez jednoczesnego leczenia przeciwzapalnego.

Długodziałające leki z grupy agonistów receptorów β zastosowane w połączeniu z kortykosteroidami wziewnymi skutecznie minimalizują nasilenie objawów astmy, szczególnie nocnych, wpływają na poprawę parametrów czynnościowych płuc, zmniejszają ryzyko zaostrzeń i pozwalają na redukcję dawki kortykosteroidów wziewnych.⁷² Badania porównujące leczenie kortykosteroidami wziewnymi w połączeniu z długodziałającymi β-mimetykami i terapię samymi kortykosteroidami w większej dawce wskazują, że leczenie skojarzone przynosi lepsze wyniki (i zapewnia mniejszą ekspozycję na kortykosteroidy).^73,74 Teoretyczną podstawę dla korzystnej interakcji między tymi dwiema klasami leków stanowią wyniki badań farmakologicznych: w eksperymentach in vitro wykazano, że kortykosteroidy wzmacniają zależne od receptorów β przekazywanie sygnałów w płucach, a β-mimetyki przyspieszają transkrypcję genów pod wpływem kortykosteroidów.⁷⁵ Leczenie skojarzone (długodziałający β-mimetyk z kortykosteroidem wziewnym połączone w jednym inhalatorze) (tab. 2) zapewnia jednoczesne działanie przeciwzapalne i dzięki uproszczeniu schematu leczenia poprawia stosowanie się pacjenta do zaleceń. W tej metodzie terapii najtrudniejsze jest dopasowanie dawki wziewnego kortykosteroidu bez zmiany dawki β-mimetyku (np. zwiększenie dawki kortykosteroidu wziewnego podczas zaostrzenia astmy), co wymaga zmiany typu inhalatora lub zastosowania dodatkowego inhalatora z kortykosteroidem wziewnym.

Choć stosowanie długodziałających β-mimetyków w skojarzeniu z kortykosteroidem wziewnym u wielu chorych na umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmę jest skuteczne, trzeba wskazać na wyniki badania Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART),⁷⁶ w którym wykazano, że w porównaniu ze „standardową terapią” dodanie do niej długodziałającego β-mimetyku wiązało się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelnych lub bardzo ciężkich napadów astmy. Podkreśla się, że w badaniu SMART kortykosteroidy wziewne stosowała mniejsza część uczestników badania, a wśród pacjentów przyjmujących zarówno długodziałające β-mimetyki, jak i kortykosteroidy wziewne nigdy nie stwierdzono zwiększonej śmiertelności z powodu astmy.^77,78 Niemniej jednak nie wiadomo, dlaczego salmeterol powodował zwiększoną liczbę zgonów w wyniku astmy, zarówno wśród osób rasy białej, jak i czarnej, i dlatego wszystkie produkty zawierające salmeterol lub formoterol mają specjalne ostrzeżenie w ramce na opakowaniu (lub w ulotce). Narodowe i międzynarodowe panele ekspertów^2,13 zalecają ponadto stosowanie długodziałających β-mimetyków tylko u pacjentów, u których terapia samymi kortykosteroidami wziewnymi nie pozwoliła na osiągnięcie dobrej kontroli astmy, lub na początku leczenia, gdy można się spodziewać, że podawanie tylko tych leków nie zapewni dobrej kontroli choroby. Przyszłe zalecenia dotyczące leczenia astmy będą musiały się zmierzyć z odpowiednią interpretacją niedawnych wyników badań obserwacyjnych, w których wykazano, że podawanie długodziałającego β-mimetyku w połączeniu z kortykosteroidem wziewnym w jednej dawce dziennej zapewnia dobrą kontrolę astmy u chorych na astmę przewlekłą łagodną.⁷⁹

Dwa długodziałające leki pobudzające receptory adrenergiczne β różnią się, co ma skutki zarówno teoretyczne, jak i praktyczne.⁸⁰ Początek działania formoterolu wynosi 5 minut, podobnie jak w przypadku krótkodziałających β-mimetyków, podczas gdy salmeterol zaczyna działać wolniej (po 15-20 min). Z tego powodu w części krajów poza USA połączenie formoterolu i kortykosteroidu wziewnego w jednym inhalatorze zalecane jest zarówno do doraźnego zmniejszania objawów astmatycznych, jak i w przewlekłej kontroli astmy.³⁴ Formoterol jest całkowitym agonistą receptorów β, natomiast salmeterol częściowym (i częściowym antagonistą). Znaczenie tej farmakologicznej różnicy, szczególnie w odniesieniu do ryzyka napadów astmatycznych zakończonych zgonem, nie zostało dotychczas wyjaśnione.

Leki przeciwleukotrienowe

Antagoniści cysteinylowych receptorów leukotrienowych, montelukast, zafirlukast i pranlukast (ostatni nie jest dostępny w USA ani w Polsce) (tab. 4), blokują działanie leukotrienów C₄, D₄ i E₄ na cysteinylowe receptory leukotrienowe typu 1.⁸¹ Rozkurcz oskrzeli następuje w ciągu kilku godzin od podania pierwszej dawki, a największy stopień osiąga w ciągu kilku dni po podaniu.^82,83 Leczenie antagonistami receptorów leukotrienowych powoduje zmniejszenie liczby eozynofili we krwi krążącej.^82,83 Natomiast po zastosowaniu pośrednich wskaźników zapalenia dróg oddechowych (np. eozynofilia plwociny, stężenie wydychanego tlenku azotu) do oceny efektu terapeutycznego okazało się, że wpływ antagonistów receptorów leukotrienowych na proces zapalenia dróg oddechowych w porównaniu z placebo był niejednoznaczny.^84-86

Leki przeciwleukotrienowe można podawać w postaci tabletek raz (w przypadku montelukastu) lub dwa razy dziennie (w przypadku zafirlukastu). Montelukast dostępny jest w postaci tabletek do żucia i granulatu do podawania doustnego (który można dodać do jedzenia) dla małych dzieci. Zalecenie, aby montelukast podawać raz dziennie wieczorem, wynika ze sposobu podawania go w badaniach, których wyniki złożono do FDA wraz z aplikacją o rejestrację leku. Nie ma jednak danych wskazujących, że dawkowanie wieczorne w porównaniu z podawaniem leku w dowolnej porze dnia przynosi większe korzyści.⁸⁷

Zileuton hamuje syntezę leukotrienów cysteinylowych (oraz leukotrienu B₄, silnego czynnika chemotaktycznego dla neutrofili) z powodu blokowania 5-lipoksygenazy. Obecnie dostępna jest w USA [w Polsce lek niezarejestrowany – przyp. red.] postać leku o powolnym uwalnianiu, która umożliwia dawkowanie dwa razy dziennie. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących bezpośrednio skuteczność zileutonu i antagonistów receptorów leukotrienowych ani ich połączenia. Niektórzy klinicyści oceniają, że zileuton wykazuje większą skuteczność niż antagoniści receptorów leukotrienowych w astmie z triadą aspirynową (astma, nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy i polipy nosa), i to zarówno w odniesieniu do kontroli astmy, jak i zmniejszenia wielkości polipów nosa.⁸⁸

Zileuton powoduje odwracalne chemiczne zapalenie wątroby u 2-4% pacjentów. Parametry czynnościowe wątroby należy kontrolować co miesiąc podczas pierwszych trzech miesięcy leczenia, co trzy miesiące podczas pierwszego roku terapii, a następnie okresowo. Pojawiły się doniesienia o rozwoju zespołu ChurgaStrauss (eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie naczyń wikłające przebieg astmy) u chorych, u których rozpoczęto leczenie antagonistami receptorów leukotrienowych (często z jednoczesnym zmniejszeniem dawki doustnych kortykosteroidów).^89,90 Może to być wynikiem ujawnienia istniejących wcześniej przypadków zespołu Churga-Strauss,^91,92 ale nie można wykluczyć związku przyczynowego z leczeniem.⁹³ Leki z grupy antagonistów receptorów leukotrienowych w zasadzie uważa się za pozbawione działań niepożądanych, a jeden z nich (montelukast) został zarejestrowany ze wskazaniem do leczenia astmy nawet u rocznych dzieci. Opublikowane niedawno raporty po wprowadzeniu leku na rynek w ramach porejestracyjnego monitorowania działań niepożądanych opisują kilka przypadków rozwoju depresji i myśli samobójczych u dzieci leczonych montelukastem. Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego i po analizie danych ze wszystkich kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem placebo FDA nie stwierdziła zwiększonego ryzyka myśli lub prób samobójczych w związku ze stosowaniem jakiegokolwiek leku przeciwleukotrienowego. Trwają badania nad możliwym wpływem tych leków na zaburzenia nastroju i zachowania.⁹⁴

Dzięki bezpieczeństwu i wygodzie stosowania leki przeciwleukotrienowe w dużej mierze zastąpiły kromoglikany (kromoglikan i nedokromil) jako leczenie z wyboru, szczególnie u małych dzieci, u których podawanie leków w postaci aerozolu często przysparza trudności. Kromoglikan należy podawać cztery razy dziennie za pomocą inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem lub nebulizatora. Lek zapewnia umiarkowanie dobrą przewlekłą kontrolę astmy i w przeciwieństwie do antagonistów receptorów leukotrienowych nigdy nie udowodniono jego addycyjnego korzystnego działania w połączeniu z kortykosteroidami wziewnymi.