Substytucja glikokortykosteroidów (tab. 3)

Substytucja glikokortykosteroidów polega zwykle na podawaniu ich 2-3 razy dziennie, z dawką poranną stanowiącą 1/2-2/3 dobowej dawki. Fizjologiczna dobowa produkcja kortyzolu wynosi 5-10 mg/m2, co odpowiada doustnemu podaniu 15-25 mg hydrokortyzonu (=kortyzol) lub 25-37,5 mg kortyzonu. Ten ostatni wymaga aktywacji do kortyzolu przez wątrobową dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 1. Podanie tych leków powoduje bardzo zmienne szczytowe stężenia kortyzolu w przedziale suprafizjologicznym, a następnie po 5-7 h od podania szybki spadek do stężenia <100 nmol/l.

Dotychczas nie wykazano, że schemat leczenia polegający na przyjmowaniu glikokortykosteroidów trzy razy dziennie jest skuteczniejszy niż stosowanie ich dwa razy dziennie, brakuje bowiem dobrze zaprojektowanych badań o odpowiedniej mocy statystycznej. Według niektórych badaczy dawkowanie powinno zależeć od masy ciała.5 Ustalono ponadto, że jeśli lek podaje się dwa razy dziennie, odstęp pomiędzy pierwszą i drugą dawką powinien wynosić 6-8 h.

W leczeniu substytucyjnym zastosowanie znajdują także glikokortykosteroidy długodziałające (dawki ekwiwalentne wynoszą 1 mg hydrokortyzonu = 1,6 mg kortyzonu = 0,2 mg prednizolonu = 0,025-0,05 mg deksametazonu). Prednizolon i deksametazon mają znacznie dłuższy biologiczny okres półtrwania, co może wiązać się z niekorzystnie dużą aktywnością glikokortykosteroidową w nocy. Dawkę glikokortykosteroidów należy zwiększyć w przypadku współwystępowania nadczynności tarczycy lub podczas stosowania leków zwiększających klirens kortyzolu (np. ryfampicyna lub mitotan).

Monitorowanie przewlekłej substytucji glikokortykosteroidów (tab. 3)

Dotychczas nie przeprowadzono obiektywnej oceny, która wskazałaby metodę monitorowania jakości substytucji glikokortykosteroidów. Monitorowanie opiera się zatem głównie na ocenie klinicznej.1 Stężenie ACTH nie może stanowić kryterium, według którego ustala się dawki glikokortykosteroidów. W pierwotnej niedoczynności nadnerczy stężenie ACTH przed podaniem porannej dawki hydrokortyzonu jest niezmiennie zwiększone, a następnie szybko zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia kortyzolu po przyjęciu glikokortykosteroidu. Strategia ukierunkowana na utrzymanie ACTH w normie prowadziłaby więc do przewlekłego podawania zbyt dużych dawek glikokortykosteroidów. W monitorowaniu jakości substytucji glikokortykosteroidów zalecano ocenę 24-godzinnego wydalania wolnego kortyzolu z moczem,6 ale zaobserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą pod względem wydalania kortyzolu z moczem po podaniu egzogennych glikokortykosteroidów. Po wchłonięciu glikokortykosteroidu globulina wiążąca kortyzol ulega ponadto szybkiemu wysyceniu, co skutkuje przejściowym, lecz silnie wyrażonym zwiększeniem wydalania kortyzolu z moczem. Oceniając wydalanie kortyzolu z moczem podczas leczenia substytucyjnego pacjentów z niedoczynnością nadnerczy, nie należy odnosić go do prawidłowych wartości. Jeśli oceny przygodnego stężenia kortyzolu w surowicy dokonuje się, nie biorąc pod uwagę czasu wcześniejszego podania glikokortykosteroidu, nie jest ona przydatna w monitorowaniu terapii substytucyjnej.

Pojawiły się sugestie, by w celu monitorowania terapii substytucyjnej dokonywać systematycznej oceny krzywych dziennego stężenia kortyzolu w surowicy.6,7 Nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną, które oceniałyby skuteczność takiego podejścia, a ostatnie dane wskazują na słabą korelację między oceną kliniczną i pomiarami stężenia kortyzolu w surowicy.8 Co ważne, z powodu właściwości farmakokinetycznych żaden z dostępnych glikokortykosteroidów nie jest w stanie naśladować fizjologicznego dobowego rytmu wydzielania kortyzolu u zdrowych osób.

Wobec braku obiektywnych parametrów wskazujących na jakość stosowanej substytucji, lekarz musi opierać się głównie na ocenie klinicznej, zwracając szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe, które mogą sygnalizować, że stosowane są nieodpowiednie dawki leku. Przyjmowanie zbyt małych dawek wiąże się z ryzykiem wystąpienia przełomu i znacznego pogorszenia stanu pacjenta. Przewlekłe stosowanie zbyt dużych dawek glikokortykosteroidów może z kolei prowadzić do zwiększenia liczby powikłań, w tym otyłości, osteoporozy i upośledzenia tolerancji glukozy. Zwiększoną częstość występowania osteoporozy zanotowano tylko u pacjentów z niedoczynnością nadnerczy otrzymujących hydrokortyzon w dawce ≥30 mg/24h, tak więc regularne pomiary gęstości mineralnej kości nie są wymagane u pacjentów z niedoczynnością nadnerczy, otrzymujących zalecane dawki glikokortykosteroidów.

Konieczne jest opracowanie preparatów hydrokortyzonu o opóźnionym lub powolnym uwalnianiu, naśladujących fizjologiczny rytm dobowego wydzielania kortyzolu.9

Substytucja mineralokortykosteroidów (tab. 3)

W niedoczynności przysadki mózgowej regulacja uwalniania mineralokortykosteroidów przez układ renina-angiotensyna-aldosteron nie jest zaburzona, ale w pierwotnej niedoczynności nadnerczy substytucja fludrokortyzonu zwykle jest konieczna. Najczęściej stosuje się dawki 0,05-0,2 mg, z dawką początkową 0,1 mg. Monitorowanie leczenia mineralokortykosteroidami (tab. 3) obejmuje pomiary ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej i stojącej wykonywane w celu wykluczenia hipotonii ortostatycznej oraz ocenę stężenia sodu i potasu w surowicy. Należy oceniać aktywność reninową osocza, która powinna być utrzymywana w górnym przedziale wartości prawidłowych. Jeśli rozwinie się nadciśnienie samoistne, dawki mineralokortykosteroidów można nieznacznie zmniejszyć (ale nie należy całkowicie odstawiać leków) i jednocześnie monitorować stężenie sodu i potasu w surowicy.

Glikokortykosteroidy naturalne wiążą się z receptorami mineralokortykosteroidowymi z podobnym powinowactwem jak aldosteron, składają się więc na pulę mineralokortykosteroidów. Nasilonemu wiązaniu kortyzolu z receptorami mineralokortykosteroidowymi w nerce zapobiega dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 2, która inaktywuje kortyzol do kortyzonu. Jeśli chodzi o aktywność mineralokortykosteroidową, dawka 20 mg hydrokortyzonu odpowiada dawce 0,05 mg fludrokortyzonu. Syntetyczne glikokortykosteroidy mają mniejszy wpływ na receptory mineralokortykoidowe, a deksametazon w ogóle nie wykazuje aktywności mineralokortykosteroidowej. Należy to uwzględnić przy zmianie hydrokortyzonu na steroid syntetyczny.

Substytucja DHEA (tab. 3)

Wykazano, że substytucja DHEA ma istotny pozytywny wpływ na samopoczucie pacjentów z pierwotną i wtórną niedoczynnością nadnerczy,10,11 szczególnie kobiet, u których może być prostą metodą substytucji androgenów. U większość kobiet z niedoczynnością nadnerczy występuje znaczny niedobór androgenów, ponieważ ich najważniejszym źródłem jest nadnerczowa produkcja DHEA. Terapia substytucyjna DHEA jest utrudniona z powodu braku preparatów kontrolowanych farmaceutycznie, trzeba je zamawiać za pośrednictwem apteki międzynarodowej i mieć receptę dokumentującą stosowanie leku poza wskazaniami rejestracyjnymi. Obecnie DHEA powinien być przeznaczony dla pacjentów z niedoczynnością nadnerczy, których jakość życia uległa istotnemu pogorszeniu, pomimo optymalnej substytucji glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.

DHEA należy przyjmować raz dziennie, rano, w dawce 25-50 mg. Monitorowanie leczenia (tab. 3) powinno obejmować ocenę stężenia DHEA w surowicy, a u kobiet także stężenie androstendionu, testosteronu i globuliny wiążącej hormony płciowe, 24 h po ostatniej rannej dawce, z docelowym stężeniem utrzymywanym w środkowym przedziale wartości prawidłowych dla zdrowych młodych osób.

Przełom nadnerczowy

Ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego jest istotnie wyższe w pierwotnej niedoczynności nadnerczy, szczególnie u kobiet z autoimmunologicznymi zespołami wielogruczołowymi oraz u pacjentów >60 r.ż.1 Często przyczyną przełomu jest zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów przez pacjentów lub lekarzy rodzinnych, a także niedostosowanie dawki w przypadku sytuacji wywołującej stres.1

Zapobieganie

Wśród pacjentów oraz ich rodzin lub opiekunów należy przeprowadzać regularne szkolenia, które mogą pomóc w zapobieganiu przełomowi. Powinny one obejmować sprawdzanie informacji na temat stosowanego leczenia podanych w kartach ratunkowych i na bransoletkach ratunkowych (steroid emergency card/bracelet) oraz udzielanie instrukcji dotyczących regulowania dawek w sytuacjach stresowych (tab. 3). Wszyscy pacjenci, a przede wszystkim ci, którzy stale lub czasowo przebywają w regionach o ograniczonym dostępie do doraźnej pomocy medycznej, powinni otrzymać zestaw do doraźnego domięśniowego wstrzyknięcia hydrokortyzonu. Pomocne mogą być też strony internetowe, takie jak strona Addison Self-Help Group UK (www.addisons.org), która zawiera porady lekarzy i wytyczne postępowania w stanach nagłych.

Jeśli wystąpią zakażenia przebiegające z gorączką lub wymagające zastosowania leków przeciwbakteryjnych dawkę hydrokortyzonu należy podwoić do czasu ustąpienia infekcji. W przypadku większych zabiegów chirurgicznych, urazów i chorób wymagających monitorowania w warunkach intensywnej opieki medycznej, pacjenci powinni otrzymywać hydrokortyzon dożylnie w dawce 100-150 mg/24h w roztworze 5% glukozy lub domięśniowo cztery razy 25-50 mg/24h. Według niektórych, w przypadku stresu związanego z zabiegiem chirurgicznym należy stosować mniejsze dawki (25-75 mg/24h). Wciąż brakuje badań, które jednoznacznie uzasadniałyby konkretny sposób dawkowania.

Do góry