W grupie 1129 chorych włączonych do badania w szpitalach bez możliwości wykonania pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej zdarzenia składające się na pierwszorzędowy parametr oceny końcowej (zgony, zawały lub udary mózgu prowadzące do inwalidztwa w ciągu 30 dni) wystąpiły u 8,5% pacjentów przewożonych do ośrodka referencyjnego i poddanych pPCI i u 14,2% leczonych fibrynolitycznie (p=0,002). Nie odnotowano istotnej statystycznie różnicy w umieralności (6,6% w podgrupie pPCI vs 7,8% w podgrupie fibrynolizy; p=0,35) ani częstości występowania udarów (1,1% vs 2,0%; p=0,15), istotna była natomiast różnica w częstości powtórnych zawałów serca (1,6% vs 6,3%; p <0,001). W grupie chorych transportowanych w celu wykonania pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej (odległość 3-150 km) od przybycia do szpitala rejonowego do wyjazdu do ośrodka referencyjnego upływało średnio 50 minut (mediana), czas transportu wyniósł 32 minuty, a od przybycia do szpitala docelowego do rozprężenia balonu mijały 26 minuty. Podczas transportu nie nastąpił żaden zgon, u 8 chorych odnotowano jednak przypadki migotania komór wymagające defibrylacji. W przeprowadzonej niedawno metaanalizie 6 badań z udziałem 3750 chorych porównywano korzyści z transportu chorych w celu wykonania pierwotnej angioplastyki z leczeniem fibrynolitycznym. Większą (o 42%) redukcję ryzyka zdarzeń składających się na pierwszorzędowy parametr oceny końcowej, a więc zgonu, zawału serca lub udaru mózgu w pierwszych 30 dniach, wykazano w grupie chorych transportowanych i poddawanych pPCI (95% CI, 29-53%; p <0,001). Obserwowano też tendencję do zmniejszenia umieralności całkowitej o 19% (95% CI, –3-36%; p=0,08).⁷

Przedstawione wyniki przemawiają za wyborem raczej strategii transportu chorych i wykonania pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej niż leczenia fibrynolitycznego w szpitalu bez możliwości przeprowadzenia zabiegu i ewentualnego transportu w razie konieczności wykonania ratunkowej PCI, pod warunkiem jednak, że cały proces realizowany jest odpowiednio szybko. Należy zwrócić uwagę, że poza Air Primary Angioplasty in Myocardial Infarction (AIR PAMI) wszystkie te badania prowadzone były w krajach europejskich, w których odległości, na jakie przewozi się chorych, są niewielkie, a systemy transportu dobrze zorganizowane.

Ratunkowa przezskórna angioplastyka wieńcowa

Do wieloośrodkowego badania Rescue Angioplasty versus Conser-vative Treatment of Repeat Thrombolysis (REACT) przeprowadzonego z randomizacją włączono 427 chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST z Wielkiej Brytanii, u których leczenie fibrynolityczne okazało się nieskuteczne. Losowo przydzielono ich do ponownej terapii fibrynolitycznej, leczenia zachowawczego lub ratunkowej przezskórnej angioplastyki wieńcowej.²⁶ Na pierwszorzędowy złożony parametr oceny końcowej składały się: zgon, ponowny zawał, udar mózgu lub ciężka niewydolności serca w okresie pierwszych 6 miesięcy. Wymienione zdarzenia kliniczne nie wystąpiły u 84,6% chorych poddanych ratunkowej angioplastyce, 70,1% leczonych zachowawczo i 68,7% osób, u których przeprowadzono powtórne leczenie fibrynolityczne (p=0,0004). Między grupami nie odnotowano żadnych różnic w umieralności całkowitej, w grupie ratunkowej przezskórnej angioplastyki wieńcowej stwierdzono natomiast częstsze występowanie krwawień nieprowadzących do zgonu (głównie miejscowych w związku z zakładaniem cewników).

Do badania Middlesbrough Early Revascularization to Limit Infarction (MERLIN), porównującego ratunkową angioplastykę z leczeniem zachowawczym u chorych, u których nie uzyskano reperfuzji po leczeniu fibrynolitycznym, włączono tylko 300 pacjentów, w związku z czym miało ono niewystarczającą moc statystyczną, by wykazać korzystny wpływ angioplastyki na przeżywalność.²⁷ Dowiedziono w nim jednak, że w grupie poddanej ratunkowemu zabiegowi rzadziej występowały zdarzenia składające się na drugorzędowy złożony parametr oceny końcowej, a więc zgony, ponowne zawały, udary mózgu, kolejne zabiegi rewaskularyzacji i przypadki ciężkiej niewydolności serca, głównie za sprawą mniejszej częstości powtórnej rewaskularyzacji. W przeprowadzonej ostatnio metaanalizie badań z randomizacją poświęconych ratunkowej PCI po nieskutecznej fibrynolizie wykazano poprawę klinicznych wyników leczenia po angioplastyce w porównaniu z powtórnym leczeniem fibrynolitycznym oraz postępowaniem zachowawczym.²⁸ Między ratunkową przezskórną angioplastyką wieńcową i leczeniem zachowawczym wystąpiła silna tendencja do redukcji umieralności całkowitej (7,3% vs 10,4%; p=0,09), istotne statystycznie były różnice w częstości występowania niewydolności serca (12,7% w PCI w porównaniu z 17,8% w terapii zachowawczej; p=0,05) i ponownych zawałów (6,1% vs 10,7%; p=0,04). Wyniki powyższych badań przemawiają za stosowaniem ratunkowej przezskórnej angioplastyki wieńcowej po leczeniu fibrynolitycznym zakończonym niepowodzeniem, a nie za postępowaniem zachowawczym.

Torowana PCI

Połączenie zalet leczenia fibrynolitycznego, wynikających z jego szerokiej dostępności i możliwości zapewnienia szybkiej reperfuzji, z korzyściami, jakie oferuje pierwotna przezskórna angioplastyka wieńcowa, zawsze wzbudzało zainteresowanie. W pierwszych badaniach oceniających połączenie pPCI z leczeniem fibrynolitycznym, wykonanych przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej stentów oraz nowszych leków antyagregacyjnych, nie wykazano korzyści z terapii skojarzonej w porównaniu z samą fibrynolizą.^29-31

Torowaną przezskórną angioplastykę wieńcową poddano ponownej ocenie w badaniu Plasminogen-activator Angioplasty Compatibility Trial (PACT). Wykazano w nim, że podanie połowy standardowej dawki tkankowego aktywatora plazminogenu i natychmiastowe wykonanie angioplastyki zaowocowało wyższym odsetkiem przypadków, w których przed zabiegiem przepływ TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) wynosił 2 lub 3 (61% vs 34% w grupie placebo), w porównaniu z samym zabiegiem pPCI. Nie odnotowano różnic w częstości występowania udarów mózgu, poważnych krwawień, powikłań czy końcowej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory.³² Wszystkich chorych kwalifikowano do omawianego badania ze szpitali mających pracownie hemodynamiki. W badaniu Bavarian Reperfusion Alternative Evaluation (BRAVE), przeprowadzonym w otwarty sposób, jednak z randomizacją i z grupą kontrolną, porównywano terapię reteplazą z zastosowaniem połowy standardowej dawki w skojarzeniu z abcyksymabem oraz leczenie samym abcyksymabem przed transportem chorych w celu wykonania pilnej angioplastyki. Włączono do niego 186 chorych z zawałem serca przebiegającym z uniesieniem odcinka ST przekazywanych z 13 szpitali rejonowych bez pracowni hemodynamicznych oraz 67 pacjentów, którzy trafili do pięciu szpitali przeprowadzających leczenie interwencyjne. W grupie terapii skojarzonej odnotowano częstsze występowanie przed zabiegiem przepływu TIMI 3 (40% vs 18%; p <0,001); nie przełożyło się to jednak na różnicę w wielkości zawału ani częstości powikłań klinicznych.³³

W największej próbie klinicznej, Assessmment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy for Acute Myocardial Infarction with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI), porównywano wyniki pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej torowanej podaniem tenekteplazy w standardowej dawce z zabiegiem przeprowadzonym bez przygotowania lekiem fibrynolitycznym. W zakresie złożonego parametru oceny końcowej, na który składały się zgony, przypadki zastoinowej niewydolności serca i wstrząsu kardiogennego, lepsze wyniki uzyskano, stosując samą pierwotną przezskórną angioplastykę (13% w porównaniu z 19%; p=0,0045).³⁴ Choć nie odnotowano różnic w umieralności, w grupie torowanej pPCI istotnie częściej występowały udary mózgu (2,65% vs 0,12%; p <0,0001) i konieczne były powtórne zabiegi rewaskularyzacji tego samego naczynia (6,6% vs 3,6%; p=0,006). Czas do wykonania angioplastyki był stosunkowo krótki (mediana 107 minut), a 39% chorych włączono do tego badania w ośrodkach mających pracownię hemodynamiki, dlatego też jego wyniki nie rozwiewają wątpliwości dotyczących wyboru optymalnej strategii leczenia reperfuzyjnego u chorych, u których zabieg wykonano z istotnym opóźnieniem. Krytycy tego badania wskazują na suboptymalne leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w podgrupie terapii torowanej. Ze względu na ryzyko udaru mózgu związane z podaniem leku fibrynolitycznego w standardowej dawce leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne prowadzono zbyt zachowawczo, zwłaszcza że planowano wykonanie pPCI.

Z metaanalizy 17 badań porównujących torowaną angioplastykę (n=2237) z pierwotną przezskórną angioplastyką wieńcową (n=2267) u chorych z zawałem serca przebiegającym z uniesieniem odcinka ST wynika, że torowanie PCI nie przynosi korzyści w porównaniu z samą pierwotną angioplastyką.³⁵ W 9 z 17 badań włączonych do tej metaanalizy stosowano jednak wyłącznie antagonistów glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa, zaś ponad połowa wszystkich chorych otrzymujących leczenie fibrynolityczne pochodziła z ASSENT-4 PCI, w którym opóźnienie terapii związane z przezskórną angioplatyką wieńcową (czas drzwi–balon minus czas drzwi–igła [czas od przybycia do szpitala do wdrożenia leczenia fibrynolitycznego]) wyniosło 104 minuty. Prawdopodobnie najważniejszy wniosek z przedstawionej analizy jest taki, że pierwotną angioplastykę należy przedkładać nad torowaną, o ile wykonanie zabiegu jest możliwe w ciągu 90-120 minut.

W badaniu Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events (FINESSE) porównywano pierwotną przezskórną angioplastykę wieńcową z angioplastyką torowaną reteplazą w standardowej dawce i abcyksymabem oraz samym abcyksymabem, w stosunku 1:1:1.³⁶ Próbę przerwano przed czasem z powodu trudności z rekrutacją chorych (82% zaplanowanej liczby). Między poszczególnymi grupami nie odnotowano istotnej różnicy w częstości zdarzeń składających się na pierwszorzędowy parametr oceny końcowej (umieralność całkowita, ponowna hos-pitalizacja z powodu niewydolności serca, migotanie komór lub wstrząs kardiogenny w okresie pierwszych 90 dni). W grupach torowanej pierwotnej przezskórnej angioplastyki istotnie wyższe było jednak ryzyko poważnych i łagodnych pozaczaszkowych krwawień wg TIMI. Czas od przybycia do szpitala do rozprężenia balonu wyniósł 132 minuty (mediana), a czas drzwi–balon minus czas drzwi–igła (opóźnienie związane z pPCI) 90 minut. W podgrupie torowanej angioplastyki przed zabiegiem drożnych było zaledwie 61% naczyń (TIMI 3: 36%; TIMI 2: 25%).

Jak dotąd większość kontrolowanych badań klinicznych z randomizacją poświęconych torowanej pierwotnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej przeprowadzono z udziałem chorych trafiających bezpośrednio do szpitali wykonujących ten zabieg lub ośrodków, z których można ich było szybko przekazać do takiego szpitala. Nie ma wątpliwości że pierwotna przezskórna angioplastyka wieńcowa stanowi najlepszy sposób leczenia reperfuzyjnego w tej grupie chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST. Dostępne dane nie pozwalają wskazać optymalnej metody leczenia reperfuzyjnego u pacjentów z zawałem serca przebiegającym z uniesieniem odcinka ST, u których można się spodziewać znacznego opóźnienia wykonania pPCI z powodu odległości, na jaką trzeba ich przewieźć, lub innych problemów logistycznych. Na dodatek włączanie do badań klinicznych z randomizacją chorych ze STEMI, którzy trafiają do szpitali rejonowych, jest trudne, zwłaszcza w USA. W związku z tym prospektywne rejestry pozostają cennym źródłem danych użytecznym w określeniu optymalnej strategii reperfuzji w tej populacji chorych.

Kliniczne wyniki leczenia i wielkość przepływu wieńcowego przed zabiegiem u chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST trafiających bezpośrednio do ośrodka wykonującego pierwotną przezskórną angioplastykę wieńcową (n=204) oraz przewożonych na dużą odległość (100-340 km) po podaniu tenekteplazy w połowie dawki standardowej jako leczenia torującego pPCI (n=279) porównano na podstawie danych z programu leczenia zawału serca Minneapolis Heart Institute Level 1. Czas od przybycia do szpitala do rozprężenia balonu był dłuższy w grupie chorych transportowanych (mediana 120 vs 65 minut), a opóźnienie związane z pierwotną angioplastyką wyniosło 93 minuty. Odsetek drożnych tętnic pozawałowych przed zabiegiem był wyższy w grupie torowanej przezskórnej angioplastyki wieńcowej (71% w porównaniu z 37%; p <0,0001). Wyniki kliniczne (umieralność, częstość ponownych zawałów, udarów mózgu i krwawień) były podobne w obu grupach.³⁷

Podobny rejestr odzwierciedlający rzeczywistość kliniczną, prowadzony w Polsce, obejmował chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST <75 r.ż., których przewożono na duże odległości ze szpitali niewykonujących pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej (n=669) do ośrodków referencyjnych po podaniu połowy dawki standardowej tkankowego aktywatora plazminogenu i standardowej dawki antagonisty glikoproteinowego receptora IIb/IIIa. Porównano ich z podobną grupą pacjentów (n=1311), którzy bezpośrednio trafiali do szpitali wykonujących pierwotną angioplastykę. Mimo że w grupie chorych transportowanych opóźnienie pPCI wyniosło 151 minut, kliniczne wyniki leczenia były zbliżone w obu grupach.³⁸ Przepływ TIMI 3 przed zabiegiem potwierdzono u 71% chorych z grupy torowanej pierwotnej angioplastyki i u 16% z grupy pPCI. Najnowsza metaanaliza rejestrów klinicznych wykazuje wyższość torowanej przez-skórnej angioplastyki wieńcowej nad samym zabiegiem pPCI.³⁹

Hybrydowa rewaskularyzacja farmakologiczno-interwencyjna

Wczesna rutynowa przezskórna angioplastyka wieńcowa po leczeniu fibrynolitycznym była przedmiotem wielu badań klinicznych. Omawiana strategia przypomina torowaną pierwotną angioplastykę, a różnica dotyczy tylko czasu wykonania pPCI (odroczone, a nie bezzwłoczne) oraz tego, że w badaniach w grupach kontrolnych stosowano leczenie fibrynolityczne zamiast pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej.

W wieloośrodkowym kontrolowanym badaniu klinicznym z randomizacją Southwest German Interventional Study in Acute Myocardial Infarction (SIAM III) wykazano, że angioplastyka z wszczepieniem stentu wykonana bezpośrednio po leczeniu fibrynolitycznym istotnie zmniejsza częstość powikłań kardiologicznych w porównaniu z leczeniem inwazyjnym opóźnionym o 2 tygodnie.⁴⁰ Również w badaniu Grupo de Analisis de la Cardiopatia Isquemica Aguda (GRACIA-1) wykazano, że wczesna pierwotna przezskórna angioplastyka wieńcowa (do 24 godzin od fibrynolizy) jest bezpieczna i przynosi więcej korzyści niż postępowanie zachowawcze uzależnione od występowania niedokrwienia.⁴¹ Kontrolowane badanie kliniczne z randomizacją GRACIA-2, porównujące leczenie tenekteplazą w standardowej dawce w skojarzeniu z enoksaparyną uzupełnione rutynową wczesną przezskórną angioplastyką (3-12 godzin po fibrynolizie) z samą pierwotną angioplastyką (z podaniem abcyksymabu lub bez), według założenia oceniało równorzędność obu strategii (tzw. noninferiority study).⁴² W grupie wczesnego PCI odnotowano wyższy odsetek drożnych tętnic przed zabiegiem z przepływem TIMI 3 (67% w porównaniu z 14%; p <0,001) oraz przypadków z 3 stopniem perfuzji mięśnia sercowego wg TIMI (55% w porównaniu z 17%;p <0,001). W obu grupach podobna była wielkość zawału, czynność skurczowa lewej komory po 6 tygodniach, wskaźnik objętości końcowo-rozkurczowej oraz częstość poważnych krwawień. Nie wykazano też różnic pod względem częstości w okresie pierwszych 6 miesięcy zdarzeń składających się na pierwszorzędowy parametr oceny końcowej, a więc zgonów, powtórnych zawałów, udarów mózgu i rewaskularyzacji (10% w porównaniu z 12%; p=0,57). Według autorów wyniki te dowodzą, że rutynowa wczesna pierwotna przez-skórna angioplastyka wieńcowa po leczeniu fibrynolitycznym jest bezpieczna i tak samo skutecznie jak pPCI zabezpiecza funkcję mięśnia sercowego.

W badaniu Combined Angioplasty and Pharmacological Inter-vention Versus Thrombolysis Alone in Acute Myocardial Infarction (CAPITAL AMI) porównywano stosowanie tenekteplazy w standardowej dawce i wykonanie pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej z samym tylko leczeniem tenekteplazą u chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST z grupy wysokiego ryzyka.⁴³ Częstość występowania zdarzeń składających się na pierwszorzędowy złożony parametr oceny końowej (zgon, powtórny zawał, nawrót niestabilnego niedokrwienia i udar mózgu w okresie pierwszych 6 miesięcy) wyniosła 11,6% w grupie angioplastyki torowanej tenekteplazą i 24,4% w grupie leczonej samą tenekteplazą (p=0,04). Różnica w zakresie pierwszorzędowego parametru oceny końcowej wynikała głównie z mniejszej częstości występowania nawrotów niestabilnego niedokrwienia (8,1% w porównaniu z 20,7%; p=0,03), przy braku znamiennych różnic w częstości zgonów, udarów i poważnych krwawień. W badaniu tym nie stosowano rutynowo antagonistów glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa. W kanadyjskim badaniu pilotowym Which Early ST-elevation myocardial infarction therapy (WEST), przeprowadzonym z randomizacją, ale w otwarty sposób, wzięło udział 304 chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST. Porównywano w nim trzy schematy leczenia: 1) podanie tenekteplazy w pełnej dawce plus standardowa terapia, 2) zastosowanie tenekteplazy, a następnie, w ciągu pierwszych 24 godzin, wykonanie pierwotnej przez-skórnej angioplastyki wieńcowej oraz 3) przeprowadzenie tylko pierwotnej angioplastyki.⁴⁴ W zakresie pierwszorzędowego złożonego parametru oceny końcowej, na który składały się zgon do 30 doby, powtórny zawał, niepoddające się leczeniu niedokrwienie, zastoinowa niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i groźne komorowe zaburzenia rytmu, nie odnotowano różnic między trzema grupami (grupa 1: 25%; grupa 2: 24%; grupa 3: 23%). Trzeba jednak pamiętać, że liczebność grup była zbyt mała, by można było mówić o wiarygodnym porównaniu umieralności w populacji chorych, w której zastosowano pierwotną angioplastykę i wczesną pPCI poprzedzoną podaniem leku fibrynolitycznego.

Wspomniane niewielkie badania utorowały drogę dwóm większym próbom klinicznym przeprowadzonym z randomizacją – Immediate Angioplasty versus Standard therapy with Rescue Angioplasty after Thrombolysis in the Combined Abciximab Reteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction (CARESS-in-AMI) oraz Trial of Routine Angioplasty and Stenting After Fibrinolysis to Enhance Reperfusion in Acute Myocardial Infarction (TRANSFER-AMI). Pierwsza z nich to otwarte badanie prospektywne, do którego włączono chorych wysokiego ryzyka z zawałem serca przebiegającym z uniesieniem odcinka ST trafiających do szpitali bez możliwości wykonania pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej we Francji, Włoszech i w Polsce.⁴⁵ 600 chorych ≤75 r.ż., obciążonych przynajmniej jednym czynnikiem wysokiego ryzyka (znaczne uniesienie ST, nowy blok lewej odnogi pęczka Hisa, klasa >2 wg klasyfikacji Killipa i Kimballa, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), otrzymało połowę standardowej dawki reteplazy, abcyksymab, heparynę i kwas acetylosalicylowy. Następnie losowo przewożono ich niezwłocznie do ośrodka referencyjnego w celu wykonania pierwotnej przezskórnej angioplastyki albo leczono na miejscu z zastrzeżeniem możliwości przekazania do takiego ośrodka w razie potrzeby wykonania ratunkowej angioplastyki. Pierwszorzędowy złożony parametr oceny końcowej obejmował: zgon, powtórny zawał lub niedokrwienie oporne na leczenie w okresie pierwszych 30 dni. W grupie wczesnej pPCI odnotowano 4,4% takich przypadków, a w grupie leczenia standardowego i ratunkowej przezskórnej angioplastyki wieńcowej 10,7% (HR [ryzyko względne] 0,4; 95% CI, 0,21-0,76; p=0,004). Dysproporcja w zakresie pierwszorzędowego parametru oceny końcowej wynikała głównie z różnicy w częstości przypadków opornego na leczenie niedokrwienia, gdyż umieralność i częstość powtórnych zawałów była w obu grupach podobna. Nie stwierdzono też znamiennych różnic w częstości powikłań krwotocznych ani udarów mózgu. W grupie natychmiastowej pierwotnej angioplastyki odsetek drożnych tętnic pozawałowych przed zabiegiem wyniósł 84% (TIMI 3: 61,2%; TIMI 2: 22,8%), a średni czas (mediana) od podania leku fibrynolitycznego do wykonania pPCI – 135 minut, dlatego wyniki prezentowanego badania lepiej odzwierciedlają populację chorych, u których należy się spodziewać opóźnienia wykonania pierwotnej angioplastyki.

Rycina 3. Angiogram tętnic wieńcowych chorego przedstawionego w artykule