W SKRÓCIE

Oporność choroby refluksowej przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease) na leczenie jest definiowana jako utrzymywanie się objawów pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej. Ocenia się, że taka terapia kończy się niepowodzeniem u ok. 1/3 osób, u których konieczne jest codzienne stosowanie leków tej grupy. Pacjenci ci są zwykle kierowani na dalsze badania w celu potwierdzenia GERD lub zidentyfikowania innych chorób odpowiedzialnych za występowanie objawów. W omawianej sytuacji klinicznej w diagnostyce stosuje się: badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego z oceną wycinków z przełyku, monitorowanie pH, pH i impedancji i oznaczanie obecności bilirubiny w przełyku. Klasycznymi metodami diagnostycznymi są badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz ambulatoryjne monitorowanie pH w trakcie stosowania inhibitorów pompy protonowej. Nowszymi technikami badawczymi, które mogą być przydatne u osób z oporną na leczenie GERD, są: monitorowanie wewnątrzprzełykowego pH i impedancji, odznaczające się wysoką czułością w wykrywaniu przewlekłego, słabo kwaśnego refluksu, oraz oznaczanie obecności bilirubiny, przydatne w wykrywaniu wzmożonej ekspozycji przełyku na żółć. Pomiary pH w żołądku należy zarezerwować dla pacjentów z podejrzeniem oporności na inhibitory pompy protonowej.

Wprowadzenie

Choroba refluksowa przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease), rozpoznawana wówczas, gdy zarzucanie treści żołądkowej wywołuje objawy lub powikłania,¹ jest jedną z najczęstszych chorób przewodu pokarmowego.² Pojawienie się inhibitorów pompy protonowej o silnym działaniu antysekrecyjnym zrewolucjonizowało leczenie GERD. Leki te podawane w standardowych dawkach łagodzą objawy i przyczyniają się do gojenia zmian o typie refluksowego zapalenia przełyku nawet u 85% pacjentów.^3,4 Niemniej jednak u niektórych chorych objawy refluksu utrzymują się pomimo codziennego (czasami nawet dwukrotnie w ciągu dnia) ich stosowania.^5,6 Wśród mechanizmów odpowiedzialnych za nieskuteczność terapii wymienia się przewlekły refluks o odczynie słabo kwaśnym lub refluks dwunastniczo-przełykowy, nadwrażliwość trzewną, upośledzenie opróżniania żołądkowego, zaburzenia psychiczne i towarzyszące refluksowi zaburzenia czynnościowe jelit.⁷ Zidentyfikowanie mechanizmu odpowiedzialnego za niepowodzenie leczenia u konkretnego pacjenta istotnie wpływa na dalsze postępowanie. W artykule omówiono postępy w zakresie technik diagnostycznych przydatnych w terapii tej grupy chorych.

Definicja opornej GERD

Pacjenci z oporną na leczenie GERD stanowią grupę, w której typowe lub atypowe objawy utrzymują się pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej. Chociaż takie leczenie jest uznawane za najlepszą z dostępnych opcji terapeutycznych, jak dotąd nie ustalono dawkowania i czasu stosowania leków tej grupy wymaganych do stwierdzenia niepowodzenia terapii.⁸ Niektórzy eksperci definiują oporność na leczenie jako utrzymywanie się objawów choroby pomimo 4-8-tygodniowego stosowania inhibitorów pompy protonowej raz dziennie,⁹ według innych o rozpoznaniu oporności decyduje niepowodzenie terapii polegającej na podawaniu leków tej grupy dwa razy dziennie.^10,11 Pacjenci, u których występują objawy pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej raz dziennie, są zwykle leczeni ponownie podwójną dawką tych leków, natomiast ci, u których nie uzyskano poprawy mimo stosowania inhibitorów pompy protonowej dwukrotnie w ciągu dnia, są zazwyczaj kierowani na dalsze badania.

Badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego

Przed rozpoczęciem terapii opornej na leczenie GERD należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania¹² Badanie endoskopowe może ujawnić cechy uszkodzenia przełyku, które są typowe dla GERD. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością jest refluksowe zapalenie przełyku, charakteryzujące się ubytkami błony śluzowej o różnym nasileniu. Inne zmiany endoskopowe w obrębie błony śluzowej to: zwężenie, przełyk Barretta i gruczolakorak.

Zapalenie przełyku w badaniu endoskopowym obserwuje się u ok. 50% pacjentów z typowymi objawami GERD, u których nie są stosowane inhibitory pompy protonowej.^13,14 U osób z oporną na leczenie GERD czułość badania endoskopowego w wykrywaniu refluksowego zapalenia przełyku jest mniejsza ze względu na częste występowanie nienadżerkowej postaci choroby refluksowej przełyku (NERD – nonerosive reflux disease) w tej grupie pacjentów, a także leczniczy wpływ inhibitorów pompy protonowej. Przykładowo, 4-8-tygodniowe leczenie inhibitorami pompy protonowej w standardowej dawce prowadzi do wygojenia refluksowego zapalenia przełyku w ok. 75% przypadków.^4,15 Zagojeniu zmian w obrębie błony śluzowej często towarzyszy ustępowanie objawów, dlatego utrzymywanie się dolegliwości pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej pozwala sądzić, że próba wygojenia zmian w przełyku zakończyła się niepowodzeniem. Dotyczy to w szczególności osób z bardziej nasilonymi zmianami zapalnymi.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej w okresie poprzedzającym badanie endoskopowe może maskować uszkodzenie błony śluzowej. Hetzel i wsp.¹⁵ wykazali, że do nawrotu refluksowego zapalenia przełyku w okresie 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania omeprazolu doszło w 80% przypadków. Odsetek nawrotów po krótszym czasie od odstawienia leków z tej grupy nie jest znany.

U pacjentów z oporną na leczenie GERD badanie endoskopowe może ujawnić inne przyczyny objawów. Badanie pozwala wykryć oporny na leczenie wrzód trawienny lub raka żołądka, może też przyczynić się do rozpoznania infekcyjnego lub polekowego zapalenia przełyku, chorób skóry z zajęciem przełyku, stanów chorobowych z hipersekrecją kwasu solnego i eozynofilowego zapalenia przełyku.¹¹

Zgodnie z aktualnymi, opartymi na dowodach naukowych zaleceniami dotyczącymi postępowania w GERD,¹ określenie „refluksowe zapalenie przełyku” jest właściwsze niż termin „nadżerkowe zapalenie przełyku”, o wykryciu nadżerek w przełyku może bowiem decydować wybór techniki diagnostycznej. Przykładowo, klasyczne badanie endoskopowe może nie ujawnić nadżerek u pacjenta, u którego wynik badania endoskopowego z powiększeniem będzie pozytywny. Podobnie u osób, u których nie stwierdzono nieprawidłowości w badaniu endoskopowym, można wykryć zmiany histologiczne (takie jak poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych) w badaniu wykonywanym przy użyciu mikroskopu elektronowego.¹⁶

Wycinki z przełyku i poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych

W przeszłości sądzono, że badanie histologiczne wycinków z przełyku, jako uzupełnienie badania endoskopowego, zwiększa wykrywalność GERD. W pierwszych badaniach poświęconych temu zagadnieniu opisywano pewne nieprawidłowości histologiczne swoiste dla zapalenia przełyku, takie jak hiperplazja komórek podstawnych i wydłużenie brodawek.^17,18 Kolejne prace nie potwierdziły jednak wartości diagnostycznej badania histologicznego^19,20 i eksperci uznali, że metoda ta nie jest przydatna w rutynowej diagnostyce GERD bez zmian widocznych w badaniu endoskopowym.¹³ Stwierdzenie, że poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych może być markerem mikroskopowego zapalenia przełyku, może jednak oznaczać renesans zainteresowania badaniami histologicznymi.²¹

Poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych w GERD było przedmiotem analizy w kilku badaniach.^16,22,23 W pracach, w których wykorzystywano transmisyjną mikroskopię elektronową, stwierdzono, że przestrzenie międzykomórkowe u chorych z GERD są szersze niż u osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z NERD średnica przestrzeni międzykomórkowych była średnio co najmniej dwukrotnie większa w porównaniu z grupą kontrolną. W badaniach z wykorzystaniem mikroskopii świetlnej, w których oceniano wyłącznie występowanie poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych, bez określania jego rozmiaru, również stwierdzono szersze przestrzenie u pacjentów z GERD.

W trzech badaniach z użyciem mikroskopu świetlnego poszukiwano swoistego i czułego zestawu histologicznych markerów GERD.^21,24,25 Brano pod uwagę hiperplazję komórek podstawnych, wydłużenie brodawek i poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych. We wszystkich pracach stwierdzono łagodne zmiany u osób z grupy kontrolnej, a na podstawie dwóch badań uznano, że nie istnieje kombinacja markerów swoista dla GERD. Jedynie Zentilin i wsp.²⁵ zaproponowali klasyfikację histologiczną umożliwiającą różnicowanie pomiędzy pacjentami z GERD a osobami z grupy kontrolnej. Pozytywna wartość predykcyjna ich skali wynosiła 97%, a negatywna 46%.

Armstrong i wsp.²⁶ stwierdzili, że poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych występuje znamiennie częściej u pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku niż u osób z nienadżerkową postacią choroby refluksowej przełyku. Nie jest jasne, czy jest ono wczesnym objawem zapalenia przełyku.

Zgodnie z aktualną hipotezą dotyczącą mechanizmów powstawania objawów (zgagi) w NERD, z powodu poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych kwas dociera do chemowrażliwych nocyceptorów nerwów czuciowych nabłonka przełyku i aktywuje je.²⁷ Innymi słowy, poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych może powodować silniejszą aktywacją zakończeń nerwów czuciowych. Ta hipoteza jest obecnie weryfikowana. Należy jednak zdać sobie sprawę z tego, że zgagi nie można tłumaczyć wyłącznie obecnością poszerzonych przestrzeni międzykomórkowych. Omawiana zmiana ma charakter nieswoisty, a zatem niekoniecznie musi mieć związek ze zgagą. Poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych obserwuje się u nawet 30% osób bez zgagi oraz u pacjentów z zakażeniem przełyku wywołanym przez Candida, z alergią pokarmową, eozynofilowym zapaleniem przełyku²⁸ i rakiem przełyku.^24,25,29 Częstość występowania poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych u pacjentów ze zgagą czynnościową nie została określona.

Calabrese i wsp.³⁰ analizowali odwracalność poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych pod wpływem omeprazolu w dawce 40 mg/24h. Po 3 miesiącach zaobserwowano zanik poszerzenia i ustąpienie objawów u 92,1% leczonych (p≤0,001). W kolejnych badaniach stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie przyniosło jednak tak pozytywnych wyników. W badaniu CHEER²⁶ pacjentom podawano przez 4 tygodnie esomeprazol lub ranitydynę. Leczenie skutkowało normalizacją średnicy przestrzeni międzykomórkowych odpowiednio u 25% i 29% chorych. Różnice w wynikach pomiędzy tymi badaniami mogły być spowodowane dłuższym czasem terapii (3 miesiące w pracy Calabresego i wsp. vs 4 tygodnie w badaniu CHEER).

Z niedawno opublikowanego wstępnego doniesienia wynika, że u pacjentów z NERD oporną na leczenie inhibitorami pompy protonowej występuje przewlekłe poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych.³¹ W tej grupie chorych za utrzymywanie się zarówno tych zmian, jak też zgagi odpowiadają niekwaśne składniki refluksu. Niedawno zaobserwowaliśmy, że doświadczalnie wywołana ekspozycja błony śluzowej przełyku na słabo kwaśny roztwór zawierający kwasy żółciowe (prawdopodobnie analogiczne zjawisko ma miejsce u pacjentów z NERD stosujących inhibitory pompy protonowej) może zwiększać przepuszczalność nabłonka przełyku, a nawet indukować poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych.³²