Komentarz

dr hab. n. med. Dariusz Dudek

Wynalezienie stentów wewnątrzwieńcowych oraz rozwój towarzyszącej zabiegom koronaroplastyki farmakoterapii, w tym szczególnie podwójnego leczenia antyagregacyjnego, pozwoliło kardiologii interwencyjnej uzyskać dobre wyniki leczenia pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zmniejszenie umieralności w przebiegu ostrych zespołów wieńcowych. Początkowo wykonywano tylko zabiegi angioplastyki balonowej, wprowadzone przez Andreasa Gruntzinga. W 1990 r. opracowano stenty metalowe, których stosowaniu towarzyszyła duża, sięgająca 16% częstość rozwoju zakrzepicy w stencie. Dopiero zastosowanie w 1995 r. przez Antonio Colombo wysokociśnieniowej inflacji balonów podczas implantacji stentów oraz rozwój podwójnej terapii antyagregacyjnej pozwoliły znacznie zmniejszyć częstość tego powikłania. W ostatnich latach wprowadzono do kardiologii inwazyjnej stenty uwalniające leki (DES – drug-eluting stent), które są coraz powszechniej stosowane w USA, Europie oraz na innych kontynentach ze względu na większą skuteczność w hamowaniu zjawiska restenozy oraz korzystny profil bezpieczeństwa. W Polsce w 2008 r. u pacjentów poddawanych planowej angioplastyce wieńcowej stenty typu DES zastosowano w 30% wszystkich zabiegów z użyciem stentów. Ta zaawansowana technologia medyczna, pozwalająca osiągać nawet w chorobie wielonaczyniowej wyniki podobne jak w przypadku zabiegów kardiochirurgicznych, wymaga dobrej współpracy pacjenta oraz szczegółowej wiedzy lekarza na temat leczenia antyagregacyjnego. Ponadto u części pacjentów ze sztuczną zastawką serca, z migotaniem przedsionków, chorych z niską frakcją wyrzutową i skrzepliną w lewej komorze oraz osób po przebytym epizodzie zatorowości płucnej implantacja stentu wiąże się z koniecznością stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej w połączeniu z lekami przeciwzakrzepowymi (terapia potrójna). Należy zdawać sobie sprawę, że pokrywanie śródbłonkiem stentu metalowego trwa ok. 2-3 tygodni, dlatego podwójną terapię antyagregacyjną należy bezwzględnie stosować co najmniej 3-4 tygodnie. Stąd też w większości zaleceń implantacja stentu metalowego wymaga stosowania przez ok. miesiąc po planowanym zabiegu kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, a następnie kwasu acetylosalicylowego do końca życia (bezwzględnie nie należy odstawiać kwasu acetylosalicylowego u chorego, u którego kiedykolwiek wcześniej implantowano stent, zarówno DES, jak i metalowy). Ze względu na własności antyproliferacyjne stentów uwalniających leki i opóźniony proces epitelializacji takich stentów, u chorych po implantacji DES konieczna jest przedłużona terapia antyagregacyjna. Obecnie implantacja DES wymaga stosowania rocznej podwójnej terapii antyagregacyjnej. Ze względu na ogólne zalecenia dotyczące stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej w ostrych zespołach wieńcowych implantacja dowolnego stentu metalowego lub DES u chorych z ostrym zespołem wieńcowym wymaga podawania tych leków przez okres 12 miesięcy. Należy pamiętać, że po wszczepieniu stentu – zarówno metalowego jak i powlekanego – konieczne jest stosowanie kwasu acetylosalicylowego do końca życia. U kilku procent pacjentów dochodzi do zakrzepicy w stencie nawet po kilku latach po odstawieniu tego leku (bez względu na rodzaj użytego stentu).

W ostatnich latach poddano dyskusji kwestie różnicy w częstości powstawania zakrzepicy w stentach powlekanych i metalowych. Aktualnie uważamy, że zakrzepica ostra (w ciągu 24 h) czy też podostra (w okresie 30 dni) występują z podobną częstością w przypadku obu rodzajów stentów. W artykule podkreślono, że zgodnie z danymi z badań klinicznych bardzo późna zakrzepica (>1 roku od implantacji) w stentach typu DES występuje rocznie z częstością 0,3% (populacja niższego ryzyka), podczas gdy dane z codziennej praktyki klinicznej wskazują na częstość 0,6%. Problem ten wymaga jednak dalszych badań. Konieczne jest optymalne leczenie antyagregacyjne oraz opracowanie stentów nowszej generacji. Jak wynika z dostępnych danych, zakrzepica w stencie nie wpływa na zwiększenie odległej umieralności pacjentów po implantacji DES w porównaniu do tych, którym wszczepiono stenty metalowe. Aktualnie dysponujemy stentami pierwszej generacji (stenty Cypher, Taxus i inne stenty pokryte paklitakselem), ale są one wypierane przez stenty nowszej generacji. W badanu SPIRIT II oraz III udowodniono, że nowszy stent (Xience V pokryty everolimusem) jest skuteczniejszy i prawdopodobnie cechuje go lepszy profil bezpieczeństwa niż stenty Taxus. Również stenty Endeavor, a szczególnie ich nowa odmiana, o zmienionej strukturze polimeru uwalniającej lek i przez to silniejszych własnościach antyproliferacyjnych – Endeavor Resolute – zasługują na miano stentów drugiej generacji. Kończące się właśnie badanie Resolute III porównuje dwa najnowsze rodzaje stentów – Xience V vs Endeavor Resolute. W międzyczasie ogłoszono również korzystne wyniki badania LEADERS z zastosowaniem stentu BioMetrix pokrytego biolimusem i posiadającego biodegradowalny polimer kontrolujący uwalnianie leku (mniejsze ryzyko indukcji zapalenia w ścianie naczynia przez stent w wyniku kontaktu z polimerem). W tym miejscu należy podkreślić, że w wielu krajach Europy agencje zajmujące się odpłatnością za procedury inwazyjne akceptują tylko stenty, które posiadają wiarygodne badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dużej liczby pacjentów. Ze względu na duże zagrożenie związane z wystąpieniem zawału serca na skutek zakrzepicy w stencie uważam, że stosowanie stentów, które nie zostały należycie przebadane klinicznie, nie jest uzasadnione.

Należy pamiętać, że stosowanie antagonistów witaminy K nie chroni przed zakrzepicą w stencie i że w celu zapobiegania temu powikłaniu konieczne jest stosowanie podwójnej terapii antyagregacyjnej (kwas acetylosalicylowy i klopidogrel). Dlatego w wielu rekomendacjach pojawia się zalecenie, aby oprócz leczenia przeciwzakrzepowego stosować równolegle podwójną terapię antyagregacyjną. W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia konieczne jest wówczas takie leczenie przeciwzakrzepowe, aby wskaźnik INR utrzymywał się na poziomie 2,0-2,5. Należy pamiętać, że w szczególnych sytuacjach, kiedy z powodu powikłań krwotocznych lub innych chorób towarzyszących konieczne jest odstawienie części leków antyagregacyjnych i przeciwzakrzepowych, stosowanie heparyny zamiast leków antyagregacyjnych nie chroni pacjenta przed zakrzepicą w stencie. Tylko leki antyagregacyjne, a najskuteczniej podwójna terapia antyagregacyjna, jest gwarantem bezpieczeństwa stosowania stentów. Przypominam, że w latach 90., kiedy stosowano heparynę, dekstran, warfarynę, częstość zakrzepicy sięgała 4%, a przy zastosowaniu optymalnej terapii antyagregacyjnej zmniejszyła się do <1%.

Najważniejsze czynniki, które predysponują do powstania zakrzepicy w stencie, to przedwczesne zaprzestane leczenia antyagregacyjnego, cukrzyca, niewydolność nerek oraz przebyta kompleksowa angioplastyka wieńcowa z powodu wielonaczyniowej choroby niedokrwiennej serca. Stąd też u pacjentów z cukrzycą po implantacji stentów DES czy też stentów metalowych coraz częściej podejmowane są próby zwiększenia dawki klopidogrelu z 75 mg do 150 mg/24h. Nie ma żadnych wytycznych potwierdzających większą skuteczność takiego postępowania, jednak w praktyce wielu kardiologów inwazyjnych na świecie coraz częściej stosuje ten lek w dawce 150 mg przez pierwszy miesiąc po implantacji stentów (szczególnie u chorego z cukrzycą, otyłego). Nowatorskim rozwiązaniem również w Polsce staje się stosowanie prasugrelu. Ze względu na silniejsze działanie antyagregacyjne oraz eliminowanie efektu zmiennej odpowiedzi na lek antyagregacyjny (tzw. oporności na lek) redukuje on zakrzepicę w stencie o 50% w porównaniu z klopidogrelem. Tak więc po rozpowszechnieniu tego leku prawdopodobnie będziemy w stanie zmniejszyć częstość ostrej zakrzepicy w stentach do <0,5%. Jest to być może kolejny krok milowy w poprawie wyników leczenia w kardiologii inwazyjnej.

Jeżeli chodzi o najważniejszy czynnik predysponujący do zakrzepicy w stencie – przedwczesne zaprzestanie terapii antyagregacyjnej – aby nie dopuścić do takiej sytuacji pacjenci powinni współpracować z lekarzem prowadzącym, a także znać zasady bezpieczeństwa, których należy przestrzegać po implantacji stentów, dotyczące m.in. stosowania terapii antyagregacyjnej.

Podczas różnych konferencji kardiolodzy zadają trudne pytania dotyczące kierowania chorych do pilnych lub planowych zabiegów chirurgicznych w okresie stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej. Ogólne zasady zostały omówione w artykule. Proponuję każdorazowo kontakt z oddziałem kardiologii inwazyjnej, w którym wykonywano koronaroplastykę, w celu ustalenia optymalnego przygotowania pacjenta do ewentualnych zabiegów chirurgicznych. Tylko kardiolog inwazyjny po przejrzeniu protokołu zabiegowego, uwzględnieniu długości, średnicy stentu oraz warunków towarzyszących jego wszczepieniu może wspólnie z kardiologiem podjąć właściwą indywidualną decyzję o wykonaniu zabiegu chirurgicznego oraz niestandardowym prowadzeniu chorego (w tym o wspomnianym w artykule czasowym okołozabiegowym użyciu inhibitorów GP IIb/IIIa).

Problemem jest tzw. oporność na kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. Oporność na klopidogrel można przezwyciężyć najprawdopodobniej zwiększając dawkę tego leku lub wprowadzając lek nowej generacji (np. prasugrel). Jeżeli chodzi o oporność na kwas acetylosalicylowy, nie potwierdzono w żadnych badaniach, aby wpływała ona na zwiększenie częstości zakrzepicy w stentach.

W trakcie różnych konferencji często pada pytanie jak długo stosować leki antyagregacyjne po implantacji DES. Należy stanowczo podkreślić, że nie ma aktualnie żadnych wytycznych ani badań naukowych wystarczająco dokumentujących konieczność stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej >12 miesięcy. Uważam, że tylko u chorych, którzy przebyli zakrzepicę w stencie, którzy mają szczególnie niekorzystny profil czynników ryzyka i doświadczyli epizodów zakrzepowo-zatorowych, np. pacjentów z cukrzycą, niewydolnością nerek, można rozważać stosowanie kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu dłużej niż 12 miesięcy, a u niektórych nawet przez całe życie.

Kolejna kwestia analizowana w badaniach klinicznych, to pytanie czy odstawiać klopidogrel natychmiast czy też stopniowo. Wielu kardiologów inwazyjnych decyduje się, aby po 12 miesiącach stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej klopidogrel odstawiać stopniowo, przez około 2-4 tygodnie, podając lek co 2-3 dni. Kwas acetylosalicylowy stosujemy u pacjentów z implantowanym stentem do końca życia.