Badanie Bigarda i Genestina¹⁹ miało na celu ocenę działania lanzoprazolu przyjmowanego „na żądanie” w dawce 15 mg u pacjentów z niepotwierdzoną endoskopowo GERD. W trakcie badania 203 chorych otrzymywało przez pierwsze 4 tygodnie lanzoprazol w dawce 1 × 15 mg/24h, a następnie ci, u których uzyskano całkowite ustąpienie objawów klinicznych, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez kolejne 6 miesięcy placebo lub lanzoprazol w dawce 1 × 15 mg/24h metodą „na żądanie”. Po planowym okresie 6 miesięcy stwierdzono, ze badanie ukończył znacznie większy odsetek chorych w grupie leczonej lanzoprazolem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 81 i 61%; p=0,003). W grupie leczonej lanzoprazolem zrezygnowało z udziału w badaniu w trakcie jego trwania ze względu na niedostateczne łagodzenie objawów klinicznych tylko 16% pacjentów, natomiast w grupie otrzymującej placebo – 28% (p=0,046). Średnie dzienne spożycie leków zobojętniających kwas solny w grupie leczonej lanzoprazolem w dawce 15 mg u chorych, którzy ukończyli badanie w przewidzianym terminie, wynosiło od 1 do 5 tabletek.

Kolejna grupa badań klinicznych (Bour i wsp.,²⁰ Sjöstedt i wsp.,²¹ Hansen i wsp.,²² oraz Tsai i wsp.²³; tabela 2) miała na celu porówanie teapii „na żądanie” z klasycznym ciągłym przyjmowaniem IPP. W pierwszym z nich porównywano leczenie „na żądanie” rabeprazolem w dawce 10 mg z klasyczną ciągłą terapią tym lekiem.²⁰ Po wstępnej 4-tygodniowej fazie badania, zakwalifikowano do niego 176 pacjentów (53% stanowili mężczyźni, średni wiek pacjentów 49 lat, 36,4% to chorzy z NERD; u 53,4% rozpoznano zapalenie przełyku 1 stopnia wg Savary-Millera, a u 10,2% zapalenie 2 stopnia. Po wstępnym leczeniu rabeprazolem objawy ustąpiły u 88,6% chorych. Wszystkich 152 pacjentów z tej grupy podzielono losowo na dwie grupy: chorych leczonych w sposób ciągły rabeprazolem w dawce 1 × 10 mg/24h (n=81) oraz pacjentów przyjmujących tę samą dawkę leku „na żądanie” (n=71). Po 6 miesiącach objawy kliniczne ustąpiły nieco częściej w grupie leczonej w sposób ciągły niż wśród pacjentów leczonych „na żądanie” (86,4% vs 74,6%). Różnica ta nie była istotna statystycznie (p=0,065).

Do drugiego z wymienionych badań²¹ włączeni zostali chorzy z potwierdzonym endoskopowo nadżerkowym refluksowym zapaleniem przełyku w stopniu A do D wg klasyfikacji Los Angeles. Po 4-8-tygodniowym wstępnym leczeniu za pomocą esomeprazolu w dawce 40 mg/24h chorzy, u których stwierdzano endoskopową i kliniczną remisję, byli kwalifikowani losowo do dalszego 6-miesięcznego leczenia podtrzymującego esomeprazolem w dawce 20 mg/24h metodą klasyczną bądź „na żądanie”. Spośród 539 chorych włączonych do badania 494 (91%) zostało wyleczonych po 8 tygodniach, a następnie 477 zostało zakwalifikowanych do leczenia podtrzymującego esomeprazolem w dawce 20 mg (243 codziennie, 234 „na żądanie”). Po 6 miesiącach w grupie chorych leczonych klasycznie u 81% odnotowano utrzymujący się stan remisji, natomiast w grupie leczonej „na żądanie” remisję zaobserwowano jedynie u 58% (p<0,0001). Różnicę w trwałości remisji pomiędzy grupami leczonymi klasycznie oraz „na żądanie” obserwowano zarówno u chorych z ciężkimi, jak i łagodnymi postaciami zapalenia, jednak w grupie chorych z ciężkim zapaleniem była ona większa. Ogółem, jeśli chodzi o remisje kliniczne, nie odnotowano statystycznie znamiennych różnicy pomiędzy grupami, choć częściej na występowanie zgagi skarżyli się chorzy leczeni metodą „na żądanie”.

Trzecie badanie, przeprowadzone w Norwegii,²² porównywało skuteczność trzech strategii leczenia, a mianowicie: esomeprazolem w dawce 20 mg/24h w terapii ciągłej, esomeprazolem w dawce 20 mg/24h w terapii „na żądanie” oraz ranitydyną w dawce 2 × 150 mg/24h w terapii ciągłej u chorych z GERD diagnozowanych w gabinecie lekarza rodzinnego.

Do otwartego, randomizowanego badania z grupą kontrolną włączono ogółem 2156 pacjentów z objawami GERD. Po wstępnym 4-tygodniowym leczeniu esomeprazolem w dawce 1 × 40 mg/24h chorzy otrzymywali następnie przez 6 miesięcy esomeprazol w dawce 20 mg/24h co dzień, esomeprazol w dawce 20 mg/24h „na żądanie” bądź ranitydynę w terapii ciągłej 2 × 150 mg/24h. Odsetek chorych, którzy w trakcie leczenia nie odczuwali w ogóle zgagi, był najwyższy wśród chorych leczonych esomeprazolem w sposób ciągły (72,2%), a najniższy w grupie pacjentów otrzymujących ranitydynę (32,5%). Znacznie więcej pacjentów było całkowicie bądź częściowo zadowolonych z leczenia w grupach przyjmujących esomeprazol w terapii ciągłej (82,2%) i esomeprazol „na żądanie” (75,4%) niż w grupie stosującej ranitydynę (33,5%) (p<0,0001). Również jeśli chodzi o remisje kliniczne i satysfakcję chorych leczenie esomeprazolem miało przewagę nad leczeniem ranitydyną. W tym samym numerze „International Journal of Clinical Practice” opublikowano analizę ekonomiczną trzech omówionych metod leczenia,²⁴ według której całkowite bezpośrednie koszty medyczne leczenia esomeprazolem „na żądanie” wynosiły 171,9 euro (n=634), ranitydyną 221,6 euro (n=610) a esomeprazolem w terapii ciągłej 248,8 euro (n=658). Całkowite koszty leczenia „na żądanie” lub leczenia ciągłego esomeprazolem i leczenia ciągłego ranitydyną wyniosły odpowiednio 221,5; 286,5 i 295,8 euro. Największe koszty w każdej z grup związane były z zakupem samych leków. Obydwie metody leczenia esomeprazolem były bardziej zasadne ekonomicznie niż leczenie ranitydyną.

W ostatnim z analizowanych badań²³ porównywano wyniki leczenia dwoma różnymi IPP, czyli esomeprazolem w dawce 20 mg/24h i lanzoprazolem w dawce 15 mg/24h, a także dwie odmienne strategie leczenia, czyli klasyczne leczenie ciągłe i terapię „na żądanie”. Więcej chorych deklarowało po 6 miesiącach chęć dalszego leczenia esomeprazolem „na żądanie” niż lansoprazolem podawanym w sposób ciągły (93 vs 88%; p=0,02). Co ciekawe, ilość przyjętych leków w czasie trwania badania w grupie przyjmującej esomeprazol stanowiła 38% ilości pobranego lanzoprazolu, co wiązało się z redukcją kosztów leczenia o 36%. Co więcej, chorzy otrzymujący esomeprazol w terapii „na żądanie” wyrażali większą satysfakcję z leczenia po miesiącu jego trwania niż chorzy przyjmującymi lanzoprazol metodą ciągłą.

Podsumowując należy stwierdzić, że istnieją dostatecznie mocne dowody przemawiające za tym, by rekomendować leczenie IPP „na żadanie” u chorych z niezbyt nasilonym refluksowym zapaleniem przełyku, NERD oraz u chorych z niepotwierdzoną endoskopowo GERD. W takich przypadkach powinno się stosować połowę standardowej dawki IPP użytej podczas leczenia wstępnego (w ostrej fazie zapalenia).

Przeciwwskazania

IPP powinny być stosowane ostrożnie u chorych z uszkodzeniem wątroby oraz u kobiet w ciąży i karmiących.

Główne interakcje

Poprzez zmianę pH w żołądku IPP mogą wpływać na rozpuszczalność i wchłanianie niektórych leków. Zmniejszają one biodostępność ketokonazolu i itrakonazolu, zwiększają natomiast biodostępność digoksyny. Spowalniają metabolizm leków eliminowanych przez izoenzymy układu CYP (cytochromu P-450). Największy potencjał tego rodzaju interakcji ma omeprazol, w szczególności dotyczy to warfaryny, benzodiazepin oraz fenytoiny, przy czym klinicznie istotne następstwa obserwowane są rzadko.²⁵

Najważniejsze działania niepożądane

IPP są lekami bezpiecznymi i dobrze tolerowanymi. Działania niepożądane występują rzadko i obejmują głównie biegunkę, bóle brzucha oraz bóle głowy. Rzadko powodują reakcje z nadwrażliwości, zaburzenia czynności wątroby, bóle kości i stawów, śródmiąższowe zapalenie nerek, nieostre widzenie oraz zawroty głowy. Mogą indukować hipergastrynemię, nie ma jednak jak dotąd dowodów na kliniczne znaczenie tego zjawiska u ludzi. Z dostępnych obecnie danych wynika, że leczenie IPP może się wiązać ze zwiększoną zapadalnością na zakażenia żołądkowo-jelitowe²⁶ oraz pozaszpitalne zapalenie płuc.²⁷

Uwagi

Nie porównywano dotąd bezpośrednio skuteczności leczenia różnymi IPP stosowanymi „na żądanie”, dlatego nie można z całą pewnością stwierdzić, który z nich powinien być używany w takim schemacie leczenia. Nie ma też obecnie badań określających skuteczność tego typu leczenia w atypowych bądź pozaprzełykowych objawach GERD, choć u chorych tych, wymagających często większych niż standardowe dawek leków redukujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku podawanych przez dłuższy czas niż u pacjentów z typową GERD, leczenie „na żądanie” jak się wydaje nie może być przydatne w terapii podtrzymującej.

Stosunek kosztów do korzyści

Trwające obecnie dyskusje na temat terapii „na żądanie” w leczeniu GERD, która jest chorobą przewlekłą, koncentrują się głównie na ekonomicznych implikacjach. Możliwość znacznego obniżenia kosztów leczenia dzięki wprowadzeniu takiej terapii jest ważnym zagadnieniem, o którym nie należy zapominać; obliczono, że leczenie „na żądanie” przynajmniej w przypadku omeprazolu^14,15 może zredukować średnią dzienną dawkę leku o 2/3, co w znaczny sposób zmniejsza bezpośrednie koszty leczenia. Korzyść ta jest niestety przynajmniej częściowo pomniejszana o koszty wykonania badania endoskopowego w celu odróżnienia chorych z NERD od pacjentów z nadżerkowym zapaleniem przełyku, gdyż u tych ostatnich leczenie metodą „na żądanie” nie jest skuteczne. Należy jednak pamiętać, że niektórzy autorzy od pewnego czasu zalecają wykonywanie wstępnej endoskopii u wszystkich chorych z GERD z przyczyn zgoła innych niż wybór strategii leczniczej.²⁸