W SKRÓCIE

Korzystne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia potwierdziły wyniki trzech dużych kontrolowanych badań klinicznych. Objęto nimi 32 tys. osób losowo zakwalifikowanych do grup badanych, otrzymujących suplementy kwasów tłuszczowych omega-3 zawierające kwasy dokozaheksaenowy (DHA) i eikozapentaenowy (EPA), lub do grup kontrolnych. Częstość powikłań ze strony układu krążenia w grupach otrzymujących kwasy omega-3 zmniejszyła się o 19-45%, co przemawia za zwiększeniem spożycia tych kwasów z żywnością lub w postaci suplementów diety zawierających olej rybi. Jest to wskazane zwłaszcza u osób chorych lub zagrożonych chorobą niedokrwienną serca. Należy spożywać zarówno kwas dokozaheksaenowy, jak i eikozapentaenowy. Zalecane spożycie kwasów DHA+EPA wynosi przynajmniej 500 mg/24h, a w przypadku osób z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca ok. 1 g/24h. U pacjentów z hipertriglicerydemią korzystnie działają DHA+EPA w dawce 3-4 g/24h, która zmniejsza stężenie triglicerydów o 20-50%. Spożywanie tłustych ryb dwa razy w tygodniu zapewnia podaż DHA+EPA w ilości 400-500 mg/24h, ale uzyskanie spożycia 1 g/24h u pacjentów wymagających profilaktyki wtórnej lub 3-4 g/24h u pacjentów z hipertriglicerydemią wymaga przyjmowania preparatów oleju rybiego. Skojarzenie kwasów tłuszczowych omega-3 i statyn bezpieczniej oraz skuteczniej normalizuje stężenie lipidów, a także korzystniej wpływa na układ krążenia niż monoterapia statynami. Być może w przyszłości stężenie DHA i EPA we krwi obwodowej będzie wskaźnikiem niedoborów kwasów tłuszczowych i na jego podstawie będzie można dostosować zalecenia terapeutyczne do indywidualnych potrzeb chorego.

American Heart Association (AHA) zaleca stosowanie kwasów tłuszczowych omega-3 we wtórnej profilaktyce powikłań sercowo-naczyniowych u osób z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Zgodnie z wytycznymi należy przyjmować ok. 1 g kwasów dokozaheksaenowego (DHA) i eikozapentaenowego (EPA) dziennie. Według AHA najlepszym ich źródłem są tłuste ryby, ale dopuszczalne jest również stosowanie oleju rybiego w kapsułkach lub w postaci płynnej.¹ Jest to pierwszy suplement diety zalecany przez AHA w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca. Wytyczne sformułowano na podstawie wyników szeroko zakrojonych i wciąż prowadzonych badań, które potwierdzają korzystny wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia i ich rolę w zmniejszeniu stężenia triglicerydów.

Food and Drug Administration (FDA) zarejestrowała preparat estrów etylowych kwasów tłuszczowych omega-3 do leczenia znacznej hipertriglicerydemii; zalecana dawka to 4 g/24h. Wielu lekarzy i pacjentów nie wie jednak, która postać farmaceutyczna kwasów tłuszczowych omega-3 jest właściwa, jakie są wskazania do ich stosowania, a także jak je dawkować. W artykule przedstawiono pokrótce aktualny stan wiedzy na temat wpływu kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia, koncentrując się zwłaszcza na wskazaniach do stosowania kwasów omega-3 oraz wytycznych dotyczących leczenia i dawkowania. Korzystny wpływ kwasu α-linolenowego (kwas tłuszczowy omega-3 pochodzenia roślinnego) na układ krążenia potwierdziło istotnie mniej badań niż w przypadku DHA i EPA, dlatego termin kwasy tłuszczowe omega-3 stosowany jest wyłącznie w odniesieniu do dwóch ostatnich związków.

Wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia

Wprowadzenie

W ciągu ostatnich trzech dekad opublikowano wyniki tysięcy badań nad wpływem kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia. Były to badania epidemiologiczne, obserwacyjne, eksperymentalne, a także badania z randomizacją i grupą kontrolną. Potwierdzają one jednoznacznie ochronny wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia.² Korzystne dla układu krążenia i stężenia triglicerydów są zwłaszcza dwa kwasy tłuszczowe omega-3 zawarte w oleju rybim – kwasy dokozaheksaenowy (DHA) i eikozapentaenowy (EPA). Natomiast kwas α-linolenowy (występujący w dużych ilościach w siemieniu lnianym, w mniejszych ilościach w orzechach, szczególnie włoskich, a w ilościach śladowych również w zielonych warzywach liściastych) nie jest wystarczającym źródłem kwasów tłuszczowych omega-3. Człowiek przekształca w EPA mniej niż 5% spożytego kwasu α-linolenowego, a jeszcze mniej w DHA.³ W niektórych badaniach epidemiologicznych² częstość powikłań ze strony układu krążenia zależała odwrotnie proporcjonalnie od spożycia kwasu α-linolenowego. Nie przeprowadzono jednak wiarygodnych badań klinicznych z randomizacją i α-linolenowego nie jest tak jednoznaczne, jak DHA i EPA.

Badania kliniczne nad chorobą niedokrwienną serca

Tabela 1. Zawartość kwasów tłuszczowych w tkance a ryzyko wystąpienia zespołu wieńcowego, na podstawie wielkości efektu w 25 badaniach^a

Harris i wsp.⁴ przeprowadzili analizę wyników 25 badań klinicznych, w których oceniano in vivo zależność między ryzykiem choroby niedokrwiennej serca a stężeniem kwasów tłuszczowych omega-3. Ryzyko to zależało odwrotnie proporcjonalnie od stężenia DHA w osoczu oraz w fosfolipidach obecnych w komórkach, które ściśle koreluje z ilością DHA w mięśniu sercowym.^4,5 Wzrost stężenia DHA w tkance wydawał się znaczniej zmniejszać ryzyko choroby niedokrwiennej serca niż zmiany stężenia EPA (tab. 1), ale ponieważ oba te kwasy zwykle spożywane są razem, trudno w pełni odróżnić efekty ich działania.

Rycina 1. Krzywe zależności wystąpienia klinicznych parametrów oceny końcowej w czasie w badaniu Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto Miocardico (GISSI) – Prevenzione Study (Za Marchioli i wsp.⁷)

Rycina 2. W badaniu Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) kwas eikozapentaenowy (EPA) w dawce 1,8 g/24h zmniejszył o 19% częstość występowania istotnych klinicznie powikłań choroby niedokrwiennej serca (Za zgodą Elsevier z the Lancet⁸)

W przeprowadzonym przed niemal dwoma dekadami badaniu klinicznym z randomizacją spożywanie kwasów tłuszczowych omega-3 zawartych w tłustych rybach lub w postaci kapsułek z olejem rybim zmniejszyło o 29% umieralność podczas 2-letniej obserwacji pacjentów po zawale mięśnia sercowego.⁶ W dwóch kolejnych, nowszych, dużych badaniach klinicznych z randomizacją oceniano wpływ suplementacji kwasów tłuszczowych omega-3 na ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Badaniem Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione Study objęto 11 323 pacjentów po zawale mięśnia sercowego, którym podawano estry etylowe kwasów tłuszczowych omega-3 (1 kapsułka zawierająca 850 mg DHA+EPA/24h) lub wdrożono standardowe postępowanie. Leczenie kwasami tłuszczowymi istotnie (o 28%) zmniejszyło ryzyko zgonu. Po 4 miesiącach obserwacji ryzyko nagłego zgonu sercowego zmniejszyło się o 45% (ryc. 1).⁷ W kolejnym dużym badaniu klinicznym z randomizacją, Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS),⁸ 18 645 pacjentów z hipercholesterolemią (70% kobiet; średni wiek: 61 lat) otrzymywało statynę w monoterapii lub w skojarzeniu z EPA (1,8 g/24h). W 5-letniej obserwacji EPA zmniejszył o 19% ryzyko istotnych klinicznie powikłań sercowo-naczyniowych (ryc. 2). Suplementacja kwasów tłuszczowych omega-3 zmniejszyła więc ryzyko chorób układu krążenia w obu cytowanych badaniach, pomimo intensywnej konwencjonalnej farmakoterapii (np. statynami, kwasem acetylosalicylowym, β-adrenolitykami czy inhibitorami ACE). Ponadto, badanie JELIS dowodzi, że skojarzenie statyny i EPA skuteczniej poprawia rokowanie w chorobach układu krążenia niż monoterapia statyną i jest bezpieczne.⁸

Mechanizm działania

Tabela 2. Korzystne dla organizmu właściwości kwasów tłuszczowych omega-3

Korzystny wpływ kwasów omega-3 na układ krążenia prawdopodobnie wiąże się głównie ze zwiększeniem ilości DHA i EPA w fosfolipidach błon komórkowych.⁹ Za pośrednictwem tego mechanizmu kwasy tłuszczowe omega-3 podnoszą próg pobudliwości komórek i działają antyarytmicznie,¹⁰ obniżają ciśnienie tętnicze,^11,12 korzystnie wpływają na naczynia tętnicze i czynność śródbłonka,¹³ działają antyagregacyjnie¹⁴ i normalizują napięcie autonomicznego układu nerwowego^11,15 (tab. 2). W przeprowadzonej przez Geleijnse i wsp.¹⁶ metaanalizie metodą regresji, którą objęto 22 badania z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, spożyciu ok. 4 g kwasów tłuszczowych omega-3 dziennie towarzyszyło istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, odpowiednio o 1,7 mmHg i 1,5 mmHg. Kwasy tłuszczowe omega-3 znaczniej obniżyły ciśnienie tętnicze u osób starszych i z wyższym wyjściowym ciśnieniem tętniczym. Wyniki badań wskazują, że obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego zaledwie o 2 mmHg może zmniejszyć o 4% liczbę zgonów spowodowanych chorobą niedokrwienną serca.¹⁷

Uzyskanie działania antyagregacyjnego, przeciwzapalnego czy zmniejszenie stężenia triglicerydów wymaga dość dużych dawek DHA i EPA (np. 3-4 g/24h), natomiast ryzyko nagłego zgonu sercowego można zredukować, stosując mniejsze dawki (0,5-1 g/24h).^4,7 Dowiedziono, że kwasy tłuszczowe omega-3 zmniejszają wytwarzanie cytokin prozapalnych, w tym interleukiny (IL)-6, IL-1β i czynnika martwicy nowotworów α.¹⁸ Ponadto, podawanie osobom otyłym 1,8 g EPA dziennie zwiększa stężenie adiponektyny, co może osłabiać reakcję zapalną i zwiększyć wrażliwość tkanek na insulinę.¹⁹ Bardzo duże dawki kwasów tłuszczowych omega-3 (tj. 8 g/24h) działają przeciwzapalnie i korzystnie wpływają na stosunek masy tłuszczowej do beztłuszczowej u osób z niewydolnością serca.²⁰ Brakuje natomiast powtarzalnych wyników badań dowodzących, że kwasy tłuszczowe omega-3 zmniejszają stężenie białka C-reaktywnego.²¹

W grupie pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca dawka DHA+EPA stosowana w badaniu GISSI (850 mg/24h) spowodowała zwolnienie akcji serca w spoczynku, przyśpieszenie powrotu akcji serca do wartości fizjologicznych po wysiłku oraz zwiększenie dobowej zmienności akcji serca w analizie częstotliwościowej (w przedziale wysokich częstotliwości).¹¹ Analogiczne zmiany występują w przypadku wzmożonego napięcia nerwu błędnego, co wskazuje, że kardioprotekcyjne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 przynajmniej częściowo może wynikać z ich korzystnego wpływu na równowagę między układem nerwowym współczulnym i przywspółczulnym.^11,15 Z kolei badania z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca wskazują, że kwasy tłuszczowe omega-3 mogą zwalniać akcję serca niezależnie od pobudzenia nerwu błędnego.²²

Zakładając, że kardioprotekcyjne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 wynika ze zmiany składu błon komórkowych, znacznie większa zawartość DHA niż EPA w fosfolipidach błon komórkowych^5,14 wskazuje, że DHA ma większe znaczenie. Badanie JELIS dowodzi jednak skuteczności EPA, który jest nierozerwalnie związany z aktywnością antyagregacyjną i przeciwzapalną kwasów tłuszczowych omega-3. EPA i kwas arachidonowy stanowią substrat dla tych samych enzymów, cyklo- i lipooksygenazy oraz współzawodniczą ze sobą na szlaku syntezy eikozanoidów, ale EPA wykorzystywany jest znacznie rzadziej niż kwas arachidonowy.²³ Błony komórkowe zawierają zazwyczaj dziesięciokrotnie więcej kwasu arachidonowego niż EPA, mało prawdopodobne zatem, aby eikozanoidy wytworzone z EPA odpowiadały za korzystne dla organizmu działanie kwasów tłuszczowych omega-3. Obecność DHA i EPA w błonie komórkowej może zmienić aktywność związanych z nią białek, m.in. receptorów czy kanałów jonowych, tym samym oba wymienione kwasy zmieniają szlaki metaboliczne. DHA i EPA działają synergistycznie.

Rycina 3. Wpływ estrów etylowych kwasów tłuszczowych omega-3 w dawce 4 g/24h na stężenie lipidów i lipoprotein u pacjentów leczonych statyną i ze stężeniem triglicerydów (TG) 200-499 mg/dl (2,26-5,64 mmol/l) (Za zgodą Excerpta Medica Inc. z Clin Ther²⁴)