W SKRÓCIE

W leczeniu bólu towarzyszącego chorobie zwyrodnieniowej stawów tradycyjnie stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) ze względu na ich udokumentowaną skuteczność. Stosowanie tych leków jako terapii pierwszego wyboru zaczyna jednak budzić kontrowersje ze względu na rosnącą świadomość ryzyka sercowo-naczyniowego. Stało się to powodem wycofania w 2004 r. rofekoksybu. Od tego czasu w licznych badaniach wykazano, że podobne ryzyko szkodliwego działania na układ krążenia wiąże się z wieloma innymi lekami z grupy NLPZ, zarówno selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, jak i lekami nieselektywnymi. Choć leki te nadal mogą być użyteczne, to obawy związane z działaniami niepożądanymi ograniczają zakres ich stosowania, a pacjenci i lekarze zaczynają sięgać po leki z innych grup. Artykuł przedstawia dowody na skuteczność innych niż NLPZ metod farmakologicznego leczenia bólu i zapalenia w chorobie zwyrodnieniowej stawów.

Wprowadzenie

Przegląd dostępnych obecnie metod leczenia bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów należy rozpocząć od omówienia źródeł bólu w tej chorobie. Dominującą cechą choroby zwyrodnieniowej stawów jest uszkodzenie chrząstki stawowej, a czasami także jej zanik. Tkanka ta jest jednak pozbawiona zarówno unerwienia, jak i naczyń krwionośnych, co czyni ją mało prawdopodobnym źródłem bólu. Z najnowszych odkryć wynika, że proces zwyrodnieniowy obejmuje nie tylko chrząstkę, ale również pozostałe tkanki stawów maziowych. Źródłem bólu są prawdopodobnie maziówki, czyli unerwione i unaczynione tkanki wewnątrzstawowe, a także otaczające staw struktury miękkie (tj. torebka stawowa, ścięgna, więzadła, mięśnie) oraz kość podchrzęstna. Za proces wyzwalania bólu odpowiadają przynajmniej dwa czynniki: 1) proces zapalny w maziówce i tkankach miękkich, który może wystąpić w przebiegu choroby i 2) ból neuropatyczny będący skutkiem ucisku i uszkodzenia nerwów przez osteofity i postępującą niestabilność stawu. Przewlekłemu bólowi często towarzyszą depresja i niepokój, które wymagają interwencji terapeutycznej, ponieważ wpływają na percepcję bólu i próg jego tolerancji.¹

Walka z bólem u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów długo opierała się na lekach z grupy NLPZ, których wysoką skuteczność wykazano w wielu badaniach.² Leki te, stosowane u osób z chorobą zwyrodnieniową stawów, nie tylko łagodzą ból zapalny, ale jak wykazano, zmniejszają również obrzęk i sztywność stawów. Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, ich przeciwzapalne działanie polega na odwracalnym hamowaniu cyklooksygenazy (COX) aktywności syntetaz prostaglandyn G/H.^3-5 W związku z rosnącą świadomością ryzyka sercowo-naczyniowego skojarzonego z ich działaniem pojawiły się kontrowersje, co do ich stosowania, jako leków pierwszego wyboru u wszystkich pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Uważa się, że ryzyko ma związek z selektywnością tych leków wobec dwóch głównych izoform enzymu, COX-1 i COX-2. Obecna w płytkach krwi i na powierzchni śródbłonka COX-1, bierze udział w procesach homeostatycznych w wielu narządach i układach, w tym w układzie krążenia, moczowym, pokarmowym, rozrodczym i w mózgu.³ COX-2 podlega ekspresji w miejscowych naczyniach krwionośnych pod wpływem stymulacji przez cytokiny, czynniki wzrostu, lipopolisacharydy i karcinogeny, wpływając na powstanie gorączki, bólu i zapalenia. Aktywność COX-1 odgrywa rolę w produkcji tromboksanów, które biorą udział w patomechanizmach chorób układu krążenia, podczas gdy COX-2 uczestniczy w produkcji prostacykliny, która może stanowić przeciwwagę dla tromboksanów. Te odkrycia doprowadziły do hipotezy, że zahamowanie COX-2 przez selektywne NLPZ, takie jak rofekoksyb (Vioxx; Merc&Co, Whitehouse Station, NJ) i celekoksyb (Celebrex; Pfizer Inc., New York, NY) może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe w wyniku przesunięcia równowagi między tromboksanami a prostacykliną.⁴

Pierwsze istotne dane kliniczne wskazujące, że zahamowanie COX-2 może mieć niekorzystny wpływ na układ krążenia napłynęły z kilku dużych badań porejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa leku, w których badano głównie działania niepożądane wobec przewodu pokarmowego. W badaniu VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research Trial) stwierdzono, że stosowanie rofekoksybu wiąże się z ryzykiem względnym (RR) 2,38 (95% CI 1,39-4; p=0,002) wystąpienia epizodu sercowo-naczyniowego, w porównaniu z nieselektywnym naproksenem.^6,7 Natomiast CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), podobne badanie porównujące celekoksyb z diklofenakiem i ibuprofenem, nie wykazało istotnego wzrostu ryzyka w grupie leczonych celekoksybem.⁸ W badaniu SUCCES-1 (Successive Celecoxib Efficacy and Safety Study 1) z grupą kontrolną i randomizacją, porównywano celekoksyb z naproksenem i diklofenakiem; zaobserwowano trend w kierunku wzrostu ryzyka zawału serca w grupie leczonych celekoksybem.⁹ Dwa duże badania z randomizacją i grupą kontrolną, oceniające skuteczność celekoksybu w zapobieganiu nawracającym polipom gruczołowym jelita grubego zostały zawieszone z powodu rosnącej liczby danych wskazujących na szkodliwość leku wobec układu krążenia.^10,11 Podobne badanie APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), mające ocenić przeciwnowotworowe działanie rofekoksybu, zostało zakończone wcześniej, gdy analiza cząstkowa wykazała wzrost liczby powikłań zakrzepowych pod wpływem stosowania tego leku (RR=1,92, 95% CI 1,19-3,11; p=0,008).¹² Firma Merck wycofała rofekoksyb ze sprzedaży we wrześniu 2004 r.

Dane dotyczące rofekoksybu wykazały niemożliwy do zaakceptowania wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego, towarzyszący stosowaniu tego leku; brakuje jednoznacznych danych na temat innych, dostępnych leków z grupy NLPZ, zarówno COX-2 selektywnych, jak i nieselektywnych. Zwrócono uwagę na liczne mankamenty badań z randomizacją i grupą kontrolną dotyczących NLPZ, zarówno tych wymienionych powyżej, jak i innych; z tego powodu trudno jest podsumować pochodzące z tych badań dane na temat bezpieczeństwa. Wątpliwości nie dotyczyły wyłącznie badań z randomizacją i grupą kontrolną, ale również licznych metaanaliz. Kilka dużych badań obserwacyjnych i populacyjnych, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych i Europie zgodnie potwierdziło zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego na skutek stosowania rofekoksybu.^13-19 W niektórych badaniach wykazano wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych podczas stosowania innych NLPZ, jak celekoksyb i diklofenak, choć większość badań tego nie potwierdziła. Wraz z rosnącą liczbą danych staje się oczywiste, że wszystkie NLPZ wykazują potencjalnie szkodliwy wpływ na układ krążenia w niektórych grupach pacjentów, przy czym działania tego nie można przewidzieć w prosty sposób na podstawie stopnia selektywności wobec COX-2.¹⁵ W badaniu z randomizacją i grupą kontrolną, badaniu in vitro i w badaniach populacyjnych wykazano np. że ibuprofen ogranicza ochronny wpływ kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach na układ krążenia.^20,21 Liczne badania z randomizacją i grupą kontrolną oraz duże badania populacyjne potwierdzają hipotezę, zgodnie z którą wpływ niektórych leków na ciśnienie tętnicze krwi może nieść wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego.²² Dostępne dane są wprawdzie niespójne, jest jednak oczywiste, że wiele leków należących do NLPZ zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z pewnych grup.

Tabela 1. Typowe dawkowanie leków w terapii bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawów

Pomimo ryzyka towarzyszącego stosowaniu NLPZ, leki te pozostają metodą leczenia bólu pochodzenia zapalnego, związanego z chorobą zwyrodnieniową stawów, u chorych z niewielkim ryzykiem powikłań ze strony układu krążenia i pokarmowego oraz powikłań dotyczących nerek. Decyzję o ich zastosowaniu (podobnie, jak w przypadku każdej farmakoterapii) lekarz powinien podjąć wspólnie z pacjentem, informując go o ryzyku i opracowując plan rutynowego monitorowania działań niepożądanych. W chorobie zwyrodnieniowej stawów skuteczność wykazują również leki przeciwbólowe z innych grup. Należą do nich różne klasyczne i wspomagające leki przeciwbólowe do stosowania doustnego, dostawowego i zewnętrznego. Przegląd tych leków i stosowane zazwyczaj dawkowanie przedstawiono w tabeli 1.

Klasyczne przeciwbólowe leki doustne

Paracetamol

Paracetamol jest lekiem pierwszego wyboru zalecanym przez American College of Rheumatology (ACR).²³ Wobec rozbieżnych wyników poszczególnych badań klinicznych,^24-26 kwestia równoważności działania przeciwbólowego paracetamolu i NLPZ nadal budzi kontrowersje. Badanie PACES (Patient Preference for Placebo, Acetaminophen or Celecoxib Efficacy Studies)²⁷ wykazało, że celekoksyb ma przewagę nad paracetamolem w zakresie zmniejszania bólu i jest preferowany przez pacjentów. Ostatnio w przeglądzie Cochrane oceniono systematycznie 15 badań z randomizacją i grupą kontrolną dotyczących skuteczności paracetamolu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego lub kolanowego, głównie w porównaniu z NLPZ.²⁸ Paracetamol w porównaniu z placebo minimalnie, ale statystycznie istotnie zmniejszał nasilenie bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, ale wykazano, że NLPZ mają nad nim przewagę. Ponadto paracetamol nie był równie skuteczny w zmniejszaniu innych objawów związanych z zapaleniem, jak sztywność, czy obrzęk. Odsetek powikłań ze strony przewodu pokarmowego u chorych leczonych paracetamolem (13%) był mniejszy niż u chorych leczonych klasycznymi NLPZ (19%), ale mediana czasu trwania badania w tym przeglądzie wynosiła zaledwie 6 tygodni, co sprawiło, że odsetek innych działań niepożądanych był trudny do ustalenia. Wynika stąd, że w chorobach o podłożu zapalnym paracetamol może wywierać słabsze działanie przeciwbólowe niż niektóre NLPZ. Profil bezpieczeństwa tego leku wydaje się jednak uzasadniać jego obecność na liście leków pierwszego wyboru w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Nie wiadomo czy długotrwałe, stałe stosowanie paracetamolu jest całkowicie pozbawione działań niepożądanych, dlatego nie powinno się przekraczać bezpiecznych dawek dobowych. Udokumentowano hepatotoksyczne działanie paracetamolu w dawkach przekraczających 4 g/24h. Często jest ono nieodwracalne i może być potęgowane przez równoczesne spożywanie alkoholu. Sytuację komplikuje dodatkowo fakt, że stałe, przewlekłe stosowanie paracetamolu niesie potencjalne ryzyko uszkodzenia nerek,²⁹ nadciśnienia tętniczego³⁰ i powikłań sercowo-naczyniowych,³¹ którego zakres, jak sugerują niektórzy autorzy, jest zbliżony do ryzyka towarzyszącego stosowaniu NLPZ.

Tramadol

Tramadol jest słabym, atypowym opioidowym lekiem przeciwbólowym, działającym ośrodkowo. Może być przydatny w leczeniu bólu neuropatycznego w chorobie zwyrodnieniowej stawów, ale nie ma istotnego wpływu na zapalenie. Mimo wpływu na receptory opioidowe, nie ma dużego potencjału uzależniającego³² i nie podlega regulacjom Drug Enforcement Administration, jako substancja kontrolowana [w Polsce także nie ma wymogu wypisywania tramadolu na różowej recepcie – przyp. red.]. Powoduje to, że jest atrakcyjną opcją leczenia dla większości pacjentów i lekarzy. Na początku 2007 r. opublikowano metaanalizę badającą wpływ tramadolu na ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów.³³ Przeanalizowano 11 finansowanych przez firmy farmaceutyczne badań z randomizacją i grupą kontrolną, w których uczestniczyło łącznie 1019 pacjentów otrzymujących tramadol lub tramadol i paracetamol w porównaniu z placebo (sześć badań) lub aktywną substancją kontrolną (paracetamol, diklofenak lub inny słaby lek opioidowy). Oceniając średnią różnicę w nasileniu bólu badania te wskazywały na większą korzyść z leczenia tramadolem, ale przewaga tego leku była niewielka (RR=1,34, 95% CI 1,13-1,58). W porównaniu z placebo zmniejszenie nasilenia bólu mierzone za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS) odpowiadało zaledwie minimalnej istotnej różnicy, podobnie jak dla paracetamolu. Podczas stosowania tramadolu częściej niż w grupie otrzymującej diklofenak lub paracetamol występowały działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty, zawroty głowy, senność i bóle głowy. W badaniach nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych, wiadomo jednak, że tramadol obniża próg drgawkowy, zwłaszcza u ludzi w podeszłym wieku, podczas szybkich zmian dawkowania lub przy nagłym odstawieniu. W praktyce klinicznej powolne modyfikowanie dawkowania tego leku może zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych i zwiększyć jego przydatność w leczeniu bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawów.

Opioidy

Oprócz tramadolu, w leczeniu bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów można stosować także silniej działające opioidowe leki przeciwbólowe. Ich stosowanie ogranicza niekiedy obawa przed uzależnieniem i działaniami niepożądanymi, dotyczy to zwłaszcza osób w podeszłym wieku. Leki te mogą być przydatne w leczeniu bólu o nasileniu od umiarkowanego do dużego, jeśli stosuje się je wraz z NLPZ lub paracetamolem, co potencjalnie pozwala na zmniejszenie dawek. Badania kliniczne oceniające niektóre z tych leków w bólach występujących w chorobach kostno-stawowych datują się na lata 70. ubiegłego wieku i niemal wszystkie wykazują pewnego stopnia skuteczność opioidów; ich zastosowanie ograniczają jednak dobrze znane działania niepożądane, w tym dotyczące przewodu pokarmowego. Markenson i wsp.³⁴ oceniali stosowanie oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu w porównaniu z placebo u 107 pacjentów z bólem związanym z chorobą zwyrodnieniową stawów, o nasileniu od umiarkowanego do dużego, który nie poddawał się leczeniu standardowymi metodami. Po 60 i 90 dniach leczenia u pacjentów otrzymujących oksykodon stwierdzono zmniejszenie intensywności bólu, jak również poprawę czynnościową mierzoną według skali WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index). Różnica w skali WOMAC między pomiarem początkowym, a dniem 90 wynosiła –18,9 w grupie leczonej i –2,1 w grupie placebo. W nowszej pracy oceniano skuteczność fentanylu podawanego przezskórnie.³⁵ Autorzy badali 399 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego lub kolanowego wymagających endoprotezoplastyki stawu, u których ból miał nasilenie umiarkowane do dużego i nie poddawał się leczeniu słabymi opioidami (tj. tramadolem +/- paracetamol) ani NLPZ. Po 6 tygodniach leczenia silniejsze działanie przeciwbólowe mierzone w skali bólu VAS miał fentanyl podawany przezskórnie, jednak badanie ukończyło zaledwie 50% pacjentów z tej grupy; 33% pacjentów z grupy placebo i 7% z grupy leczonej fentanylem wycofało się z badania z powodu nieskuteczności leczenia, natomiast z powodu działań niepożądanych (głównie nudności, wymioty i zawroty głowy, mimo stosowania metoklopramidu) z grupy leczonej fentanylem wycofało się 27% pacjentów, a z grupy placebo 10% pacjentów. Wśród osób otrzymujących fentanyl 60% zgłosiło, że lek spowodował pewnego stopnia poprawę lub dużą poprawę w porównaniu z innymi lekami przeciwbólowymi; w grupie placebo to samo zgłosiło 35% (zaskakująco duży odsetek „efektu placebo”). W obydwu tych badaniach stwierdzono niewielki korzystny wpływ opioidów podawanych jako uzupełnienie standardowej terapii (NLPZ lub paracetamolu). Bezpośrednie porównanie różnych leków opioidowych nie jest możliwe. Przeprowadzono niewiele bezpośrednich porównań różnych opioidów, a poszczególni pacjenci mogą odnieść różną korzyść lub preferować określone leki zależnie od profilu działań niepożądanych. Dlatego wydaje się, że opioidy mogą stanowić przydatne uzupełnienie innych metod leczenia w terapii umiarkowanego i silnego bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, ale działania niepożądane mogą ograniczać ich stosowanie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

Doustne leki modyfikujące przebieg choroby zwyrodnieniowej stawów

Omówione leki (paracetamol, tramadol i opiody) mają wyłącznie działanie przeciwbólowe i dlatego nie modyfikują procesu chorobowego w istotny sposób. Poszukiwanie rzeczywistego leku modyfikującego przebieg choroby zwyrodnieniowej stawów, który mógłby faktycznie spowolnić lub zatrzymać postępujące uszkodzenie stawów przyniosło w ostatnich latach skutek w postaci wielu interesujących badań, ale nieco rozczarowujących wyników. Niemniej, zasługują one na wzmiankę, ponieważ wykazano, że niektóre z tych leków powodują niewielkie złagodzenie bólu. Leki te mogą mieć pewne znaczenie kliniczne, jako że coraz więcej wiadomo na temat różnic w mechanizmach choroby w poszczególnych podgrupach pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów.

Doksycyklina

Pod koniec lat 80. i na początku lat 90. ubiegłego wieku odkryto, że doksycyklina i inne antybiotyki tetracyklinowe mogą hamować aktywność kolagenazy.³⁶ Aby potwierdzić te obserwacje przeprowadzono wiele badań przedklinicznych, zarówno in vitro z użyciem tkanek ludzkich,³⁷ jak i in vivo z wykorzystaniem modeli zwierzęcych.³⁸ Wykazano, że doksycyklina może ograniczać degradację chrząstki stawowej związaną z działaniem metaloproteinazy macierzy (MMP). W oparciu o zachęcające wyniki tych badań Brandt i wsp.³⁹ podjęli wieloośrodkowe badanie z randomizacją prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo, mające na celu ocenę przydatności doksycykliny, jako leku modyfikującego przebieg choroby zwyrodnieniowej stawów u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Było to jedno z pierwszych prowadzonych na szeroką skalę badań z randomizacją i grupą kontrolną, dotyczące choroby zwyrodnieniowej stawów, w którym jako główną badaną zmienną wykorzystano zmniejszenie tempa zwężania szczeliny stawowej, ocenianej na zdjęciach rentgenowskich. Uczestnikami badania były otyłe kobiety w wieku 45-64 lat, z udokumentowaną jednostronną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Po 30 miesiącach w grupie leczonej średnie zwężenie szczeliny stawowej w chorym stawie było o 33% mniejsze niż w grupie placebo (0,3±0,6 mm vs 0,45±0,7 mm; p=0,009). W grupie leczonej doksycykliną stwierdzono również zmniejszenie nasilenia bólu podczas chodu na dystansie 50 stóp (ok. 15 metrów) mierzone w skali VAS, w porównaniu z grupą placebo (24,3%±23,2% w grupie placebo vs 19,4%±21,7% w grupie leczonej doksycykliną; p=0,032). Leczenie nie wpłynęło natomiast istotnie na szerokość szczeliny stawowej i nasilenie bólu w przeciwległym (nie objętym chorobą w chwili rozpoczęcia badania) stawie kolanowym. Znaczącą różnicę między stawem badanym a przeciwległym wyjaśniono w ten sposób, że w różnych stadiach choroby aktywne są różne mechanizmy uszkodzenia stawu i generowania bólu. Rosnąca liczba danych na temat degradacji enzymatycznej chrząstki wskazuje, że może to być prawdą. Degradacja proteoglikanów w macierzy pozakomórkowej przez agrekanazy może być warunkiem koniecznym poprzedzającym dalszy rozkład kolagenu.⁴⁰ Rola doksycykliny w leczeniu bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów jest nadal niejasna. W badaniu zaobserwowano mały odsetek przewidywalnych działań niepożądanych (powikłania ze strony przewodu pokarmowego, drożdżyca pochwy i nadwrażliwość na promieniowanie słoneczne), więc uzupełnienie terapii o ten lek może być korzystne u chorych z zaawansowanymi zmianami zwyrodnieniowymi, u których inne leki nie przyniosły poprawy lub są źle tolerowane, ale zapewne skuteczność leczenia będzie w najlepszym razie minimalna.