Gorączka o nieustalonej etiologii

nieustalonej etiologii mogą być rozmaite, od zakażeń, przez choroby układowe tkanki łącznej, aż do nowotworów. Im starszy pacjent, tym większe prawdopodobieństwo, że przyczyną gorączki o nieustalonej etiologii jest choroba nowotworowa. Próba empirycznej antybiotykoterapii jest najczęściej niewłaściwym postępowaniem.

Definicje

Gorączka

Zgodnie z definicją gorączka to stan podwyższonej ciepłoty ciała, często – choć niekoniecznie – będący objawem reakcji obronnej organizmu wielokomórkowego (gospodarza) na wniknięcie żywych mikroorganizmów lub materii nieożywionej, które układ obronny gospodarza rozpoznaje jako patogenne lub obce. ¹

W Wielkiej Brytanii zamiennie ze słowem fever używa się określenia pyrexia. Gorączkę należy odróżniać od hipertermii, czyli niekontrolowanego wzrostu ciepłoty ciała spowodowanego niewydolnością mechanizmu odpowiedzialnego za utrzymywanie homeostazy termicznej. ² W XIX w. Carl Reinhold August Wunderlich dokonał licznych pomiarów ciepłoty ciała u około 25 tysięcy osób. Za prawidłową uznał temperaturę 37˚C i zasugerował, by za górną granicę normy przyjąć 38˚C. ³ Obserwacje te legły u podłoża późniejszych definicji gorączki.

Gorączka o nieustalonej etiologii

Klasyczną definicję gorączki nieustalonej etiologii (FUO – fever of unknown origin) opracowali Petersdorf i Beeson. Zgodnie z nią jest to gorączka ≥38,3˚C utrzymująca się przez co najmniej 3 tygodnie, której przyczyny nie udaje się ustalić mimo przeprowadzenia tygodniowej diagnostyki chorego w szpitalu. ⁴ Definicję tę później zmodyfikowano, tak by obejmowała również chorych diagnozowanych poza szpitalem; większością takich pacjentów można bowiem zajmować się w trybie ambulatoryjnym.

Problematyczne w tej definicji jest to, że nie wskazuje ona, jakie badania należy przeprowadzić, by stwierdzić, że jest to gorączka o nieustalonej etiologii. Stąd prawdopodobnie duża rozbieżność danych na temat częstości poszczególnych przyczyn tego stanu, np. zakażeń, nowotworów, kolagenoz i innych. Arnow i Flaherty zaproponowali zestaw badań, bez których nie można rozpoznać gorączki o nieustalonej etiologii (tab. 1). ⁵ Zaleca się przyjęcie tych kryteriów w celu poprawy możliwości porównywania danych z przyszłych publikacji poświęconych temu zagadnieniu.

Tabela 1. Zestaw badań, które należy wykonać przed rozpoznaniem gorączki o nieustalonej etiologii.

Zaproponowano, by gorączkę o nieustalonej etiologii podzielić na cztery typy:

• klasyczny
• szpitalny
• związany z upośledzeniem odporności
• związany z zakażeniem HIV.

Tylko w klasycznym typie gorączki o nieustalonej etiologii podwyższona ciepłota ciała musi się utrzymywać przez co najmniej 3 tygodnie. ⁶ Może to wprowadzać zamieszanie; być może powinno się zastrzec określenie „gorączka o nieustalonej etiologii” do sytuacji, w których stan ten trwa przez co najmniej 3 tygodnie u osoby bez zakażenia HIV i bez upośledzenia odporności z innych przyczyn. Niestety, wielu lekarzy stosuje ten termin dość swobodnie, określając tak każdy przypadek gorączki, której przyczyny nie udało się ustalić. Jest to błędem, ponieważ najbardziej prawdopodobne przyczyny krótkotrwałych, nie dość dobrze zdiagnozowanych epizodów gorączki znacznie odbiegają od powodów prawdziwej gorączki o nieustalonej etiologii.

Przyczyny gorączki o nieustalonej etiologii

Armstrong i Kazanjian ⁷ po analizie 14 prac publikowanych od 1930 do 1997 roku (tab. 2) ustalili, że najczęstszymi przyczynami gorączki o nieustalonej etiologii w USA i w Europie okazywały się:

Tabela 2. Przyczyny gorączki o nieustalonej etiologii w Europie i USA wraz z ich względną częstością podawaną w piśmiennictwie (1930-97). Opracowano na podstawie Armstrong W. i wsp.⁷

• zakażenia (30% przypadków)
• nowotwory (18%)
• kolagenozy (12%)
• inne (14%)
• nierozpoznane czynniki (26%).

Widoczne są wyraźne różnice w tym względzie w poszczególnych pracach. We wcześniejszych badaniach kolagenozy okazywały się znacznie rzadszą przyczyną gorączki o nieustalonej etiologii niż w czasach dzisiejszych. W krajach ubogich gorączka o nieustalonej etiologii jest spowodowana zakażeniami częściej niż w krajach rozwiniętych. ⁶ Częściowo mogą za to odpowiadać regionalne i sezonowe różnice częstości występowania chorób, ale także dokładność diagnostyki przeprowadzonej przed rozpoznaniem gorączki o nieustalonej etiologii oraz dostępność badań mających ustalić przyczynę. Przykładowo wraz z pojawieniem się udoskonalonych pod względem czułości metod hodowli i echokardiografii wysokiej jakości zmniejszyła się częstość bakteryjnego zapalenia wsierdzia jako przyczyny gorączki o nieustalonej etiologii. Dość łatwo jest dziś bowiem rozpoznać tę chorobę, przez co chorzy ci rzadziej spełniają kryteria rozpoznania gorączki o nieustalonej etiologii.

Dzieci i młodzi dorośli

Częstość występowania określonego schorzenia jako przyczyny gorączki o nieustalonej etiologii zależy od grupy wiekowej. U dzieci najczęstszymi przyczynami są zakażenia. Jacobs i Schutze wykazali, że 64 spośród 164 dzieci z gorączką o nieustalonej etiologii było zakażonych wirusem Epsteina–Barr, miało zapalenie kości, bartonellozę lub zakażenie układu moczowego. ⁸ U wielu dzieci z gorączką o nieustalonej etiologii stan ten ustępuje samoistnie i nigdy nie udaje się ustalić rozpoznania. Przyczyny gorączki o nieustalonej etiologii nie udaje się ustalić u >40% chorych poniżej 18. r.ż. i tylko u <5% dorosłych po 65. r.ż. ⁹ Należy jednak pamiętać, że choroba stawów u dzieci przebiegająca z gorączką o nieustalonej etiologii wskazuje na poważną chorobę podstawową, np. chorobę tkanki łącznej, zapalenie wsierdzia lub białaczkę. ¹⁰ Choroba Stilla, która okazuje się ostatecznie częstą przyczyną gorączki o nieustalonej etiologii u dzieci, może występować również u młodych dorosłych i nie jest zazwyczaj brana pod uwagę w czasie diagnostyki.

Stosunkowo rzadko przyczyną gorączki o nieustalonej etiologii u dzieci ⁸ i młodych dorosłych ¹¹ jest nowotwór, ważne jednak, by wykluczyć chłoniaka, ponieważ opóźnienie rozpoznania może w jego przypadku istotnie pogorszyć rokowanie.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku częściej niż u młodszych pacjentów przyczyną gorączki o nieustalonej etiologii są nowotwory układu krwiotwórczego i guzy lite. ^{11, 12} W tej grupie wiekowej częstymi przyczynami są też zakażenia i choroby układowe tkanki łącznej. Szczególnie często u osób w podeszłym wieku występują zapalenie tętnicy skroniowej (olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic) i polimialgia reumatyczna. Objawy zapalenia tętnicy skroniowej mogą być mało swoiste (np. ogólne osłabienie i złe samopoczucie), co może prowadzić do opóźnienia rozpoznania i groźby utraty wzroku w przebiegu niedrożności tętnicy siatkówkowej.

Diagnostyka

W tabeli 1 przedstawiono badania, które należy przeprowadzić, zanim rozpozna się gorączkę o nieustalonej etiologii. Jest wiele możliwych jej przyczyn, nie ma więc możliwości podania standardowego zestawu badań diagnostycznych do przeprowadzenia w każdym przypadku. Zaleca się, by badania dobierać w zależności od odchyleń w badaniu podmiotowym i powtarzanych badaniach przedmiotowych. W tabeli 3 przedstawiono informacje z wywiadów wskazujące na przyczynę gorączki o nieustalonej etiologii. ¹³ Powtarzane regularnie, dokładne i celowane badanie przedmiotowe może ujawnić objawy przeoczone we wcześniejszych badaniach. Warto przeprowadzić dokładne badanie w poszukiwaniu bolesności uciskowej w rzucie zatok, zbadać jamę ustno-gardłową, ocenić dno oka, obejrzeć skórę i paznokcie, zbadać tarczycę, węzły chłonne, narządy płciowe zewnętrzne i odbytnicę. Zbyt często okolice te pomija się w badaniu lekarskim lub bada zbyt niedokładnie, przez co można przeoczyć ważne objawy. To z kolei opóźnia rozpoznanie i generuje koszty związane z wykonywaniem niepotrzebnych badań. Tabela 4 przedstawia wskazówki przydatne w diagnostyce gorączki o nieustalonej etiologii, które można uzyskać w badaniu przedmiotowym (lista nie jest oczywiście kompletna).

Tabela 3. Dane z wywiadów sugerujące konkretną przyczynę gorączki o nieustalonej etiologii. Opracowano na podstawie Cunha BA.¹³

Tabela 4. Objawy kliniczne sugerujące rozpoznanie u pacjentów z gorączką o nieustalonej etiologii.

Leczenie

Leczenie modyfikujące przebieg choroby

W leczeniu gorączki o nieustalonej etiologii zasadniczą rolę odgrywa leczenie objawowe, nie jest bowiem, z definicji, znana przyczyna. Swoiste leczenie modyfikujące przebieg choroby można wdrożyć dopiero po ustaleniu rozpoznania. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy stosuje się leczenie empiryczne w celu potwierdzenia lub wykluczenia podejrzewanej jednostki chorobowej. Empiryczne leczenie przeciwbakteryjne u chorego z gorączką o nieustalonej przyczynie jest najczęściej nieuzasadnione. Jeśli gorączka ustąpi pod wpływem takiej terapii, oznacza to, że mogło dojść do przeoczenia poważnej choroby, np. infekcyjnego zapalenia wsierdzia. To z kolei może prowadzić do powikłań, jeśli zapalenie wsierdzia zostanie przytłumione, ale nie wyleczone, a stan pacjenta może poważnie się pogorszyć.

Gdy prawdopodobna wydaje się gruźlica pozapłucna, ale małe są szanse na uzyskanie dodatniego posiewu, można spróbować empirycznej terapii lekami przeciwgruźliczymi. Jeśli jednak w ramach takiej terapii zastosuje się ryfampicynę, należy pamiętać, że może ona zmniejszyć gorączkę towarzyszącą wielu chorobom, m.in. brucelozie i zapaleniu kości. Z tego powodu wielu lekarzy nie podaje tego leku w ramach empirycznej terapii przeciwgruźliczej.

Leczenie objawowe

Rozważając leczenie objawowe, należy uwzględnić dwie ważne kwestie:

1. Czy może ono zamaskować objawy i w związku z tym utrudnić rozpoznanie?

2 . Czy może wpłynąć na rokowanie w którejś z chorób branych pod uwagę w różnicowaniu?

Leki przeciwgorączkowe.

Leki przeciwgorączkowe są często nadużywane u chorych z gorączką, zwłaszcza jeśli pojawiła się w nieodległym czasie przed wizytą u lekarza. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i paracetamol obniżają temperaturę, przez co mogą wywoływać błędne wrażenie, że pacjent zdrowieje. Gorączkę u pacjenta hospitalizowanego należy zatem zwalczać wtedy, gdy zagraża jego zdrowiu lub jest przyczyną znacznego dyskomfortu. Ryzyko, że leki przeciwgorączkowe utrudnią rozpoznanie, jest mniejsze u chorych z gorączką o nieustalonej etiologii niż u pacjentów hospitalizowanych, u których objawy choroby pojawiły się niedawno. Po zastosowaniu leków przeciwgorączkowych w gorączce o nieustalonej przyczynie nie należy się raczej spodziewać całkowitej normalizacji temperatury ciała, a utrzymywanie się objawów przez dłuższy czas nakazuje z większą ostrożnością interpretować efekty uzyskane pod wpływem leków o takim działaniu.

W przeszłości twierdzono, że krzywa gorączkowa odzwierciedla pewne stany chorobowe, rzadko jednak teoria ta jest przydatna w praktyce (może z wyjątkiem przypadków malarii). Leki przeciwgorączkowe raczej nie wpływają na rokowanie w chorobach mogących być przyczyną gorączki o nieustalonej etiologii, dlatego można je podawać chorym odczuwającym wyraźny dyskomfort, zwłaszcza jeśli są leczeni ambulatoryjnie.

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy, użyte jako próba leczenia empirycznego, mogą maskować niektóre objawy (np. wysypki skórne, gorączkę). U chorego z nowotworem układu krwiotwórczego mogą niekorzystnie modyfikować skuteczność późniejszego leczenia przyczynowego. Jeśli więc rozważa się włączenie glikokortykosteroidów w celu leczenia podejrzewanego zapalenia tętnicy skroniowej, polimialgii reumatycznej lub innej choroby tkanki łącznej, trzeba wcześniej z całą pewnością wykluczyć obecność chłoniaka lub innego nowotworu.

Podsumowanie

Jest wiele możliwych przyczyn gorączki o nieustalonej etiologii. W większości przypadków jest to nietypowy obraz częstej choroby, a nie rzadkie schorzenie. Kluczem do ustalenia rozpoznania są szczegółowe wywiady oraz uważne, powtarzane badanie przedmiotowe i celowane badania dignostyczne.