Nadciśnienie tętnicze występuje u trzech na czterech pacjentów z chorobą wieńcową, a u większości jest niedostatecznie kontrolowane. Leczenie nadciśnienia tętniczego u tych chorych utrudniają obawy o wywołanie niedokrwienia mięśnia sercowego w przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia rozkurczowego. Coraz więcej danych z najnowszych prób klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z grupy dużego ryzyka, zarówno z chorobą wieńcową, jak i bez niej, dowodzi jednak, że intensywna farmakoterapia przynosi korzyści, nawet w przypadku zmniejszenia ciśnienia rozkurczowego znacznie poniżej 80 mmHg, zmniejsza bowiem ryzyko ostrych powikłań sercowo-naczyniowych oraz hamuje progresję miażdżycy w tętnicach wieńcowych i szyjnych. W związku z tym American Heart Association zaleca obecnie, aby u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową za docelowe ciśnienie tętnicze przyjąć ciśnienie <130/80 mmHg. Biorąc pod uwagę ogromną rozbieżność między stwierdzanymi wartościami ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową a nowym docelowym ciśnieniem w tej grupie, do uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia i poprawy rokowania sercowo-naczyniowego konieczne jest stosowanie skojarzonej farmakoterapii hipotensyjnej.

Wprowadzenie

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z głównych czynników ryzyka choroby wieńcowej, wiąże się również z niekorzystnym rokowaniem u pacjentów z jawną klinicznie chorobą wieńcową. Najnowsze dane uzyskane w badaniu National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) w latach 2003-2004 wskazują, że wśród dorosłych Amerykanów z chorobą wieńcową występuje z częstością 73%.¹ Prawie 90% tych osób było leczonych przeciwnadciśnieniowo, ale docelowe ciśnienie tętnicze, wynoszące <140/90 mmHg, uzyskano tylko u 50% leczonych. Najczęstszym podtypem nadciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową (68% wszystkich przypadków) jest izolowane nadciśnienie skurczowe.² Ponieważ ciśnienie skurczowe jest trudniejsze do kontrolowania niż rozkurczowe, rozbieżność między przeciętnym a docelowym ciśnieniem tętniczym jest znacznie większa w przypadku ciśnienia skurczowego niż rozkurczowego (odpowiednio 22 i 6 mmHg).² Świadomość występowania i znaczenia nadciśnienia tętniczego wśród pacjentów z chorobą wieńcową jest również niedostateczna. W Stanach Zjednoczonych tylko 60-70% hospitalizowanych pacjentów z chorobą wieńcową pamięta własne wartości ciśnienia tętniczego pomimo wielokrotnych pomiarów, a tylko 50% trafnie podało docelowe ciśnienie tętnicze zgodnie z zaleceniami Joint National Committee (JNC).³

Z prób klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów z chorobą wieńcową wynika, że niedostateczna kontrola nadciśnienia tętniczego była czynnikiem predykcyjnym niepomyślnego rokowania sercowo-naczyniowego niezależnie od ciężkości choroby wieńcowej i czynności lewej komory.^4-6 Jednym z głównych spostrzeżeń jest to, że ciśnienie tętnicze >140/90 mmHg u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową lub świeżym zawałem mięśnia sercowego było związane z większym o 20-60% ryzykiem zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu,^4,5 natomiast dobra kontrola ciśnienia tętniczego podczas wszystkich wizyt kontrolnych wiązała się z poprawą rokowania.⁷ Najnowsze analizy danych z National Vital Statistics System wskazują na to, że leczenie nadciśnienia tętniczego odpowiada za zmniejszenie o 20% częstości zgonów z powodu choroby wieńcowej w Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich dwóch dekad.⁸ Warto zauważyć, że zmniejszenie umieralności przypisywane leczeniu nadciśnienia tętniczego było zbliżone do zmniejszenia umieralności dzięki leczeniu hipercholesterolemii, natomiast większe od zmniejszenia umieralności związanego z rewaskularyzacjami wieńcowymi lub zaprzestaniem palenia tytoniu.⁸

Autoregulacja przepływu wieńcowego w nadciśnieniu tętniczym

Pomimo licznych danych, które wskazują, że źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze u pacjentów z chorobą wieńcową jest związane z niekorzystnym rokowaniem, nie jest jasne, ile powinno wynosić docelowe ciśnienie tętnicze pozwalające uzyskać maksymalne korzyści sercowo-naczyniowe. Główną obawą związaną z leczeniem przeciwnadciśnieniowym u tych pacjentów jest możliwość nasilenia niedokrwienia mięśnia sercowego w przypadku nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego. Przepływ wieńcowy następuje głównie w rozkurczu i dzięki autoregulacji jest utrzymywany na stałym poziomie w szerokim zakresie ciśnienia perfuzji wieńcowej, które jest równe różnicy między ciśnieniem rozkurczowym w aorcie a ciśnieniem rozkurczowym w lewej komorze. Jeżeli ciśnienie rozkurczowe spadnie poniżej dolnej granicy zakresu autoregulacji, przepływ wieńcowy zaczyna zmniejszać się proporcjonalnie do spadku ciśnienia perfuzji wieńcowej. Natomiast ciśnienie skurczowe jest jednym z głównych czynników wpływających na naprężenie ścian lewej komory i zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Jeśli zatem ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżą się proporcjonalnie, zmniejszenie dowozu tlenu do mięśnia sercowego zostanie zrównoważone przez zmniejszenie zapotrzebowania na tlen i nie dochodzi do niedokrwienia mięśnia sercowego.

Niestety, autoregulacja przepływu wieńcowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową nigdy nie była przedmiotem bezpośrednich badań. W nielicznych pracach oceniano regulację przepływu wieńcowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez choroby wieńcowej. W badaniu przeprowadzonym przez Polese i wsp.⁹ u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i angiograficznie prawidłowymi tętnicami wieńcowymi wykazano zachowanie odpowiedniego przepływu wieńcowego pomimo zmniejszenia ciśnienia perfuzji wieńcowej do 60 mmHg. Przepływ wieńcowy pozostał również stały u pacjentów z nadciśnieniem bez przerostu lewej komory, u których ciśnienie perfuzji wieńcowej zmniejszono do 70 mmHg. W tym badaniu nie podejmowano prób dalszego zmniejszenia ciśnienia perfuzji wieńcowej, a wartość ciśnienia perfuzji wieńcowej odpowiadająca dolnej granicy zakresu autoregulacji przepływu pozostaje nieznana. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory spoczynkowy przepływ wieńcowy był natomiast większy niż u pacjentów bez przerostu i zaczął się zmniejszać po obniżeniu ciśnienia perfuzji wieńcowej do wartości <80 mmHg. Towarzyszyła temu zwiększona ekstrakcja tlenu przez mięsień sercowy wskazująca na rozwój niedokrwienia.

Czy rzeczywiście oznacza to, że u pacjentów z przerostem lewej komory i chorobą wieńcową należy zawsze unikać obniżania ciśnienia rozkurczowego do <80 mmHg? Zdecydowanie nie, i to z kilku powodów. Po pierwsze, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego wywołuje regresję przerostu lewej komory i w związku z tym powinno ostatecznie spowodować przestawienie krzywej autoregulacji w kierunku niższego ciśnienia perfuzji, podobnie jak u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez przerostu lewej komory. Po drugie, leki, które bezpośrednio wywołują rozkurcz naczyń wieńcowych niezależnie od ciśnienia perfuzji wieńcowej, takie jak azotany lub antagoniści wapnia, zwiększały przepływ wieńcowy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pomimo zmniejszenia ciśnienia rozkurczowego.^10,11 W jednym z badań u pacjentów ze stanem przednadciśnieniowym i prawidłowymi w ocenie angiograficznej tętnicami wieńcowymi wykazano zwiększenie przepływu wieńcowego po dożylnym podaniu amlodypiny pomimo zmniejszenia ciśnienia rozkurczowego do wartości <75 mmHg.¹¹ W innym badaniu u pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, u których przeprowadzono operację naczyń obwodowych, wykazano, że doraźne obniżenie ciśnienia tętniczego ze 178/78 mmHg do 140/69 mmHg za pomocą triazotanu glicerolu podawanego dożylnie spowodowało zwiększenie przepływu wieńcowego (o 30%), a nie jego zmniejszenie.¹⁰ Należy podkreślić, że podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, wywołane przez dożylne podanie diazepamu, spowodowało zależne od ciśnienia perfuzji wieńcowej zmniejszenie przepływu wieńcowego, co wskazuje na zależności między ciśnieniem a przepływem wieńcowym, uwarunkowane między innymi mechanizmem obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁰

Warto wreszcie zauważyć, że nagłemu spadkowi ciśnienia tętniczego w czasie badań autoregulacji przepływu wieńcowego w laboratorium często towarzyszyło odruchowe zwiększenie częstości rytmu serca, innego wyznacznika zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.⁹ Wykazano również, że przyspieszenie czynności serca ogranicza wzrost przepływu wieńcowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory poprzez skrócenie czasu trwania rozkurczu.¹² Obniżenie ciśnienia tętniczego bez wywoływania odruchowej tachykardii dzięki jednoczesnemu podawaniu β-adrenolityku lub antagonisty wapnia nienależącego do grupy pochodnych dihydropirydyny może więc umożliwić większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego bez nasilania niedokrwienia. Gandhi i wsp.¹³ wykazali, że u pacjentów z obrzękiem płuc w przebiegu nadciśnienia tętniczego i echokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory obniżenie ciśnienia tętniczego średnio z 200/100 do 139/64 mmHg w ciągu 3 dni przy jednoczesnym zwolnieniu czynności serca dzięki triazotanowi glicerolu podawanemu dożylnie w połączeniu z β-adrenolitykami spowodowało złagodzenie objawów klinicznych bez pogorszenia czynności lewej komory.¹³ Mimo że to badanie nie było ograniczone do pacjentów z chorobą wieńcową, u wielu chorych stwierdzano regionalne zaburzenia czynności skurczowej, natomiast całkowita frakcja wyrzutowa była zachowana, co wskazywało na obecność choroby wieńcowej.¹³

Zjawisko krzywej J: dane z badań obserwacyjnych

Czy mamy dowody wskazujące na to, że nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego wpływa niekorzystnie na wyniki leczenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową? Zjawisko „krzywej J” jest przedmiotem dyskusji od ponad dwóch dziesięcioleci. W tym czasie uzyskano dane zarówno potwierdzające jego występowanie,^14-16 jak i temu zaprzeczające.^17-20 Badania miały przeważnie charakter obserwacyjny i nie uwzględniono w nich w pełni współistniejącej niewydolności serca lub innych chorób, które mogą przyczyniać się do obniżenia ciśnienia tętniczego niezależnie od działania leków przeciwnadciśnieniowych. Z większości badań wynikało, że ciśnienie skurczowe jest ważniejszym wskaźnikiem predykcyjnym ryzyka sercowo-naczyniowego niż ciśnienie rozkurczowe, i nie stwierdzano istnienia krzywej J dla ciśnienia skurczowego.^17,21,22 Zależność między ciśnieniem rozkurczowym a umieralnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zarówno z chorobą wieńcową, jak i bez niej, kształtem bardziej przypomina krzywą J.¹⁸ Mało prawdopodobne jednak, aby był to efekt działania leków, ponieważ podobną zależność obserwuje się również w grupach osób otrzymujących placebo lub nieleczonych, a różnica polega tylko na tym, że w grupach leczonych przeciwnadciśnieniowo minimum powikłań obserwuje się przy niższych wartościach ciśnienia rozkurczowego [przesunięcie krzywej w lewo – przyp. red.].¹⁸ Co więcej, umieralność z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe była większa w przypadku niższego ciśnienia rozkurczowego zarówno w grupie aktywnego leczenia, jak i w grupie kontrolnej, co wskazuje na to, że przyczyną zarówno niskiego ciśnienia tętniczego, jak i gorszego rokowania były choroby współistniejące (na przykład nowotwór złośliwy, niedożywienie czy niedokrwistość). Z innej, nowej metaanalizy 10 randomizowanych prób klinicznych wynika, że w przypadku podobnego obniżenia ciśnienia skurczowego większa redukcja ciśnienia rozkurczowego, nawet do 62 mmHg, wiązała się z rzadszym, a nie częstszym występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁹

Wydaje się jednak, że bardziej zgodne dowody przemawiające za istnieniem krzywej J uzyskano w badaniach u pacjentów w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym. Po dokonaniu post hoc analizy danych z randomizowanej próby klinicznej Systolic Hypertension in Europe Trial (Syst-Eur) nie stwierdzono wzrostu częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych wśród pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym, nawet w przypadku obniżenia ciśnienia rozkurczowego w czasie leczenia do 55 mmHg. Natomiast u pacjentów ze współistniejącą chorobą wieńcową obniżenie ciśnienia rozkurczowego do ≤70 mmHg wiązało się z gorszym rokowaniem. Podobna analiza danych z badania Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) również wskazała na zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, gdy ciśnienie rozkurczowe w czasie leczenia spadło do ≤70 mmHg.¹⁵ W innym prospektywnym badaniu obserwacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) z chorobą układu krążenia w wywiadach, ale bez nowotworu, wyniszczenia lub niewydolności nerek stwierdzono, że ciśnienie rozkurczowe ≤60 mmHg wiązało się ze zwiększoną umieralnością z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od czynności lewej komory lub sztywności tętnic.¹⁶

Czy mamy dowody przemawiające za istnieniem krzywej J u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową? Z przeprowadzonej post hoc analizy danych z badania International Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST), do którego włączono pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, stabilną dławicą piersiową i zachowaną frakcją wyrzutową, wynika, że umieralność ogólna i ryzyko zawału mięśnia sercowego – ale nie ryzyko udaru mózgu – wzrastały w przypadku występowania niższego ciśnienia rozkurczowego (<70 mmHg).²³ Ta krzywa J była znacznie słabiej zaznaczona u pacjentów po rewaskularyzacji.²³ Średni wiek uczestników badania INVEST wynosił jednak 66 lat, a ciśnienie tętnicze średnio 150/86 mmHg, co wskazuje, że przeważającym podtypem nadciśnienia tętniczego było izolowane nadciśnienie skurczowe. Potrzebne są dalsze analizy w celu ustalenia, czy krzywa J występuje u młodszych pacjentów z chorobą wieńcową, zarówno bez izolowanego nadciśnienia skurczowego, jak i z tym podtypem nadciśnienia tętniczego.

Optymalne docelowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem i chorobą wieńcową: dowody z randomizowanych prób klinicznych

Niestety, przeprowadzono niewiele badań, które bezpośrednio dotyczyły tej kwestii. W badaniu Hypertension Optimal Treatment (HOT) pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową lub bez niej przypisywano losowo do jednej z trzech grup w zależności od wartości docelowego ciśnienia rozkurczowego w czasie leczenia przeciwnadciśnieniowego (≤90, ≤85 lub ≤80 mmHg). W badaniu tym nie wykazano lepszych wyników leczenia w przypadku niższego docelowego ciśnienia tętniczego w całej ocenianej populacji, natomiast u pacjentów z cukrzycą obniżanie ciśnienia tętniczego w grupie, w której docelowe ciśnienie rozkurczowe wynosiło ≤80 mmHg, wiązało się z mniejszą częstością występowania powikłań sercowo-naczyniowych i umieralnością z tego powodu. To badanie było krytykowane z tego powodu, że nie osiągnięto docelowego ciśnienia tętniczego w grupie przypisanej do docelowego ciśnienia rozkurczowego ≤80 mmHg (rzeczywiste uzyskane wyniosło 81 mmHg), ale przynajmniej wskazało na możliwe korzyści z agresywnej kontroli ciśnienia u pacjentów z cukrzycą. Z innej, niedawnej, randomizowanej próby klinicznej przeprowadzonej wśród amerykańskich Indian z cukrzycą typu 2 – badanie Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study (SANDS) – wynika, że agresywne obniżanie ciśnienia skurczowego do wartości <115 mmHg, a stężenia cholesterolu LDL do wartości <70 mg/dl spowodowało regresję miażdżycy w tętnicach szyjnych i zmniejszenie masy lewej komory w porównaniu ze standardowym leczeniem, którego celem było obniżenie ciśnienia skurczowego do wartości <130 mmHg, a stężenia cholesterolu LDL –<100 mg/dl.²⁴ W badaniu tym w grupie agresywnego leczenia nastąpiło również obniżenie ciśnienia rozkurczowego z 74 mmHg do 67 mmHg, a efekt ten nie wiązał się ze zwiększeniem częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Mimo że wyniki badań HOT i SANDS wskazują na możliwe korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego do wartości prawidłowych u pacjentów z cukrzycą, jawna klinicznie choroba układu krążenia występowała u mniejszości uczestników tych badań. Możliwości odnoszenia wyników tych badań do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową są więc ograniczone.

Rycina 1. Zmiany objętości blaszek miażdżycowych w ultrasonografii wewnątrznaczyniowej w badaniu CAMELOT w zależności od ciśnienia tętniczego w czasie obserwacji, z podziałem na kategorie zgodnie z klasyfikacją z Seventh Report of the Joint National Committee in Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7). ANCOVA – analiza kowariancji. (Sipahi i wsp.,²⁶ przedruk za zgodą)

Natomiast badanie Comparison of Amlodipine Versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT), w którym pacjentów z chorobą wieńcową i ciśnieniem tętniczym <140/90 mmHg przydzielano losowo do trzech grup: leczonej amlodypiną, enalaprylem lub otrzymującej placebo, dostarczyło najbardziej przekonujących dowodów bezpieczeństwa i skuteczności agresywnej kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową.²⁵ W tym badaniu obniżenie ciśnienia tętniczego z 129/78 mmHg do 125/75 mmHg w grupie leczonej amlodypiną spowodowało zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych.²⁵ Podobne obniżenie ciśnienia tętniczego za pomocą enalaprylu spowodowało mniejszą, nieistotną statystycznie redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych w grupie leczonej amlodypiną wynikało głównie ze zmniejszenia częstości rewaskularyzacji wieńcowych oraz hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej, co przemawia przeciwko nasileniu niedokrwienia mięśnia sercowego w związku z obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową do wartości prawidłowych. Co więcej, w badaniu metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej przeprowadzonym w ramach badania CAMELOT nie stwierdzono wzrostu objętości blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych w grupie leczonej amlodypiną, natomiast w grupie placebo stwierdzono istotny wzrost nasilenia miażdżycy tętnic wieńcowych. Przeprowadzona post hoc analiza danych z badania CAMELOT wykazała, że ciśnienie tętnicze w czasie leczenia pozwalało przewidywać progresję blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych niezależnie od stosowanego leczenia.²⁶ Stwierdzono w szczególności, że u pacjentów z ciśnieniem tętniczym <120/80 mmHg nastąpiła regresja miażdżycy tętnic wieńcowych, u pacjentów z ciśnieniem 120-139/80-89 mmHg wielkość blaszek miażdżycowych nie uległa zmianie, a u pacjentów z ciśnieniem >140/90 mmHg nastąpił nawet istotny wzrost objętości blaszek miażdżycowych (ryc. 1).²⁶ Zmiany objętości blaszek miażdżycowych korelowały istotnie z ciśnieniem skurczowym aż do wartości wynoszących zaledwie 100 mmHg. W sumie dane te pozwalają sądzić, że agresywna kontrola ciśnienia tętniczego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową nie tylko poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe, ale również zapobiega progresji choroby wieńcowej.

Aktualne zalecenia American Heart Association

Tabela 1. Podsumowanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową zgodnie z obecnymi zaleceniami American Heart Association (zaadaptowane z: Rosendorff i wsp.²⁷)

Na podstawie tych danych z najnowszych prób klinicznych American Heart Association opublikowało w 2007 r. nowe wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową. Zalecane w tej grupie niższe docelowe ciśnienie tętnicze wynosi <130/80 mmHg zamiast <140/90 mmHg (tab. 1).²⁷ W wytycznych zalecono również powolne obniżanie ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku >60 lat z izolowanym nadciśnieniem skurczowym oraz unikanie obniżania ciśnienia rozkurczowego <60 mmHg. To zalecenie opiera się na obserwacyjnych danych z prób klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, które bardziej jednoznacznie wskazują na istnienie krzywej J.