Stężenie TSH od 5,1 do 10,0 mIU/l
Tabela 2. Czynniki przemawiające za leczeniem tyroksyną u pacjentów z TSH 5,0-10,0 mIU/l
Nie ma dużych badań z randomizacją, które w sposób zadowalający wykazałyby redukcję stężeń cholesterolu dzięki terapii tyroksyną. W większości badań nie wydzielono podgrup z różnymi stężeniami TSH; wykazano wprawdzie zmniejszenie objawów klinicznych i stężenia lipidów u osób z umiarkowaną niedoczynnością tarczycy, ale wyników tych nie można ekstrapolować na wszystkich chorych z subkliniczną niedoczynnością tarczycy w tej podgrupie.1,45 W jednym z badań nie wykazano korzyści z leczenia w grupie z TSH 5-10,0 mIU/l.24 Zaburzenia poznawcze, psychiczne, kardiologiczne i mięśniowe opisane w badanych grupach o dużym spektrum stężeń TSH powinny zostać potwierdzone w większych badaniach z randomizacją. Założenie, że podwyższone stężenie TSH stanowi czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, jest nadal wysoce kontrowersyjne. W tej grupie chorych leczenie tyroksyną należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę wiek pacjenta (ze wskazaniem na leczenie u osób młodych), towarzyszące choroby, stopień podwyższenia stężenia TSH, jego dynamikę, obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, obecność wola i objawów niedoczynności tarczycy (tab. 2).
Biorąc pod uwagę obniżony iloraz inteligencji u dzieci, których matki miały podczas ciąży subkliniczną niedoczynność tarczycy,19 oraz uwzględniając niekorzystny wpływ łagodnej niedoczynności tarczycy na przebieg ciąży, należy zalecić terapię tyroksyną kobietom w ciąży i planującym ciążę. Leczenie dzieci i młodzieży również jest uzasadnione, ponieważ tyroksyna wpływa na wzrost i rozwój. Terapię można brać pod uwagę również u osób z przetrwałym stężeniem TSH >8 mIU/l, ponieważ u 70% z nich TSH wzrasta do 10,0 mIU/l w ciągu 4 lat (Fatourechi i wsp., dane niepublikowane, 2003).
Stężenie TSH >10,0 mIU/l
Większość klinicystów jest zgodnych co do tego, że pacjenci z subkliniczną niedoczynnością tarczycy i stężeniem TSH >10,0 mIU/l wymagają leczenia lewotyroksyną.11,21 Dowody na to są bardziej przekonujące w grupie pacjentów z objawami łagodnej niedoczynności tarczycy. Badania wykazały, że leczenie tyroksyną w tej grupie prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu LDL o 8 mg%.29,45 Czynniki prognozujące korzystny wpływ lewotyroksyny na lipidogram to wysokie stężenie TSH, insulinooporność, wysokie stężenie cholesterolu przed leczeniem i hiperlipidemia typu III. Niektóre dowody sugerują, że łagodna niedoczynność tarczycy może zaostrzyć przebieg dwubiegunowej choroby afektywnej lub depresji46 i że wiąże się z zaburzeniami funkcji mięśni, przewodnictwa neuronalnego, czynności serca47 oraz funkcji poznawczych i psychicznych, z poprawą po leczeniu lewotyroksyną.45,47-50
Leczenie subklinicznej niedoczynności tarczycy lewotyroksyną
Pacjenci z subkliniczną hipotyreozą i stężeniem TSH w surowicy >10,0 mIU/l oraz ci ze stężeniami 5,0-10,0 mIU/l, u których podjęto indywidualną decyzję o leczeniu, powinni otrzymać lewotyroksynę lewotyroksynę). Nie zalecamy obecnie stosowania połączenia tyroksyny z trijjodotyroniną. Według mojego doświadczenia wystarczającą dawką dobową jest z reguły 50-75 µg.51 Niekiedy, przewidując progresję niedoczynności tarczycy, endokrynolodzy zalecają pełną dawkę substytucyjną. Ja preferuję rozpoczęcie terapii od dawki dobowej 25-50 µg, zależnie od wieku pacjenta, stężeń wolnej tyroksyny i TSH. Stężenie TSH w surowicy należy skontrolować po 8 tygodniach leczenia i wtedy dokonać korekty dawki. Gdy osiągnie się prawidłowe stężenie TSH, badanie należy powtórzyć po 6 miesiącach, a następnie wykonywać je co rok. U młodych osób docelowe stężenie TSH powinno wynosić 0,3-3,0 mIU/l, u starszych osób powinno być wyższe. Dobierając dawkę tyroksyny pod kątem osiągnięcia jak najniższego stężenia TSH, należy zwrócić uwagę, aby działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas stosowania zbyt wysokich dawek hormonu, nie przeważyły nad korzyściami.
Wnioski
Subkliniczną niedoczynność tarczycy stwierdza się, gdy stężenie TSH przekracza górną granicę normy, pomimo prawidłowego stężenia wolnej tyroksyny w surowicy. Leczenie tyroksyną jest zalecane u wszystkich pacjentów z TSH >10 mIU/l, nawet jeżeli stężenia tyroksyny są prawidłowe. Leczenie osób z TSH w granicach 5,0-10,0 mIU/l pozostaje kontrowersyjne. Najmocniejszymi argumentami przemawiającymi za leczeniem w tej grupie jest ryzyko przejścia w jawną klinicznie niedoczynność tarczycy, potencjalne ryzyko sercowo-naczyniowe związane z subkliniczną niedoczynnością tarczycy oraz potencjalna poprawa jakości życia dzięki terapii. Ostatnie badania wykazują, że u osób <70. r.ż. subkliniczna niedoczynność tarczycy zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, u osób między 70 a 80 r.ż. pozostaje bez wpływu, a u osób >80. r.ż. może mieć wręcz ochronny wpływ na układ krążenia. Aby ocenić skuteczność leczenia w podgrupie pacjentów ze stężeniem TSH w granicach 5,0-10,0 mIU/l, konieczne są szeroko zakrojone, sponsorowane przez państwo, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z randomizacją. Na razie decyzję o leczeniu powinno się podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta, z uwzględnieniem jego preferencji, wieku, objawów i współistniejących chorób.
Komentarz
prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński
Artykuł Vahaba Fatourechiego1 przeznaczony jest – jak sugeruje tytuł – dla lekarzy pierwszego kontaktu, jednakże jest także anonsowany jako „Concise review for clinicians” (Zwięzły artykuł przeglądowy dla klinicystów). Rzeczywiście, w artykule podsumowano szczegółowo liczne wyniki badań klinicznych, w tym wielu metaanaliz, dlatego uważam, że jego odbiorcami powinni być lekarze klinicyści.
W literaturze medycznej nie ma większych kontrowersji co do definicji subklinicznej niedoczynności tarczycy i samego terminu stosowanego w celu oznaczenia tego stanu; należy jednak wspomnieć o innych terminach, czasami stosowanych zamiennie, takich jak: podkliniczna, skąpoobjawowa czy utajona niedoczynność tarczycy bądź łagodna niedoczynność tarczycy. Można dyskutować nad słusznością tych zamiennych nazw. Wszystkie one jednakże podkreślają fakt niewystępowania jawnych klinicznie objawów niedoczynności tarczycy, a jeżeli takie objawy mimo wszystko są dostrzegalne, są skąpe bądź o łagodnym nasileniu.
Komentując artykuł, chciałbym podkreślić, że autor podjął się próby wytłumaczenia, skąd bierze się i jak powstaje ta nieco dziwna i nie w pełni logiczna – biorąc pod uwagę zasady działania sprzężenia zwrotnego ujemnego – konstelacja hormonalna. Ma to, jak podaje autor, wynikać stąd, że zmiany stężenia wolnej tyroksyny (FT4) w określonym, niewielkim zakresie (w tym przypadku konkretnie obniżenie) wywołują zmiany stężenia tyreotropiny (TSH) o kierunku przeciwnym, których zakres – w porównaniu ze stężeniem wyjściowym TSH – jest wielokrotnie większy. Z kolei w regulacji zwrotnej między TSH a tyroksyną (T4) zakres indywidualnej normy tego ostatniego hormonu (u konkretnej osoby) jest zapewne znacznie węższy od ogólnie przyjętej normy populacyjnej, będącej w pewnym sensie zsumowaniem i uśrednieniem norm wszystkich osób zdrowych zamieszkujących dany teren. Dlatego czasami nawet drobna zmiana stężenia T4, mieszcząca się całkowicie w obrębie normy populacyjnej, na przykład obniżenie jej stężenia, wywołuje – wydawałoby się – nieproporcjonalnie duży wzrost stężenia TSH, wykraczający poza górną granicę normy dla tego hormonu.
Jeszcze inne, dydaktyczne podejście do wytłumaczenia przyczyny tego samego zjawiska (FT4 w normie, TSH podwyższone, ale zazwyczaj <10 mIU/l) zakłada, że istnieją dwa „poziomy” oceny stanu tyreometabolicznego – obiektywny, na poziomie tarczycy (stężenie FT4 w normie), i subiektywny, na poziomie przysadki (stężenie TSH podwyższone, „z poziomu przysadki wydaje się, że sekrecja FT4 jest za mała”).
Autor artykułu nie zapomniał również wspomnieć, że istnieją także inne choroby, stany, warunki i okoliczności, w których omawiana konstelacja hormonalna wolnych hormonów tarczycy i TSH może występować, a które nie mają nic wspólnego z subkliniczną niedoczynnością tarczycy.1
Pozostała część artykułu jest poświęcona podsumowaniu i ocenie – na podstawie dostępnych metaanaliz i innych prac – faktycznych skutków subklinicznej niedoczynności tarczycy oraz następstw leczenia L-tyroksyną (L-T4) bądź nieleczenia tego stanu. Autor słusznie podkreśla, powołując się na wcześniejsze publikacje, że subkliniczna niedoczynność tarczycy (zwłaszcza ta najczęstsza – wywołana przyczyną autoimmunologiczną – 80% przypadków) może z wysokim prawdopodobieństwem przejść w postać jawną tej choroby.2
Kolejne zagadnienie, które niezmiennie pozostaje przedmiotem analiz w odniesieniu do subklinicznej niedoczynności tarczycy, to wpływ tego stanu na układ sercowo-naczyniowy i choroby układu krążenia. Autor przytoczył klasyczne badania z tego zakresu – Rotterdam Study,3 w którym okazało się, że istnieje związek między subkliniczną niedoczynnością tarczycy a zawałem serca i zmianami miażdżycowymi aorty, i badanie Wickham4, w którym nie wykazano zwiększonej śmiertelności z powodu chorób serca u osób z chorobami autoimmunologicznymi tarczycy. Wyniki są rzeczywiście rozbieżne, np. w 2007 r. wykazano, że leczenie z użyciem L-T4 z powodu subklinicznej niedoczynności tarczycy nie wydłuża czasu przeżycia oraz nie obniża ryzyka chorób serca i układu krążenia.5 Z kolei nowsze metaanalizy wręcz odwrotnie – wykazały korelacje między subkliniczną niedoczynnością tarczycy a występowaniem choroby niedokrwiennej serca,6,7 a najnowsze dwie – zwiększenie ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych z powodu subklinicznej niedoczynności tarczycy nawet o 41% względem grupy kontrolnej w eutyreozie8, szczególnie u osób młodszych, <65. r.ż.9 Ostatnio podkreśla się, że ryzyko sercowo-naczyniowe z powodu nagłych zdarzeń kardiologicznych u osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy zmienia się wraz z wiekiem chorych, według zależności: im młodszy chory (analizowano następujące trzy przedziały wiekowe: <70 lat, 70-80 lat oraz >80 lat), tym większe ryzyko kardiologiczne10. Nie ma obecnie większych wątpliwości, że u podstaw niekorzystnego wpływu subklinicznej niedoczynności tarczycy na układ sercowo-naczyniowy leżą aterogenne zmiany w lipidogramie, które zresztą częściowo ustępują po leczeniu L-T4.11,12
Inne kwestie poruszone w artykule od lat budzą niepokój. Opisano obniżony iloraz inteligencji u dzieci kobiet ciężarnych z nieleczoną subkliniczną hipotyreozą, stąd zalecenie podawania L-T4 kobietom w ciąży oraz kobietom planującym ciążę, u których stwierdzono subkliniczną niedoczynność tarczycy. Pod wpływem łagodnej niedomogi tarczycy zaostrzają się także niektóre stany i choroby psychiatryczne, np. dwubiegunowa choroba afektywna czy depresja.
Znakomita większość autorów od dawna zgadza się, że stężenie TSH >10 mIU/l wiąże się u pacjentów z objawami jawnej niedoczynności tarczycy (choć stężenia FT4 i FT3 niekoniecznie muszą być obniżone). Dlatego też zaleca się, ażeby wszyscy ci pacjenci przyjmowali L-T4.
Co do przedziału stężeń TSH od 5 do 10 mIU/l, autorzy zalecają indywidualizację postępowania i wskazują na czynniki przemawiające za wdrożeniem leczenia L-T4 (ciąża lub zamiar zajścia w ciążę, wole, próba terapeutyczna wyeliminowania możliwych objawów niedoczynności tarczycy – leczenie ex iuvantibus, preferencja pacjenta, wiek dziecięcy lub okres dojrzewania, dwukrotne stwierdzenie stężenia TSH >8 mIU/l, dwubiegunowa choroba afektywna, depresja, niepłodność, obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, postępujący wzrost stężenia TSH, zaburzenia jajeczkowania, młodzi dorośli, hiperlipidemia)1.
Z zagadnieniem, którego dotyczy komentowany artykuł, wiąże się problem weryfikacji górnej granicy wartości referencyjnych stężenia TSH. Z jednej strony wiadomo, że wraz z wiekiem stężenia TSH stopniowo przesuwają się w stronę wartości wyższych, co logicznie nakazywałoby utworzyć osobne normy TSH dla osób starszych, bowiem w przeciwnym razie wytworzy się nadrozpoznawalność niedoczynności tarczycy u osób w wieku podeszłym. Z drugiej strony, wielu autorów dąży do udowodnienia, że faktyczna górna granica normy TSH jest niższa (3,0 lub nawet 2,5 mIU/l). W niedawno opublikowanych badaniach zaproponowano górną granicę normy dla TSH na poziomie 4,1 mIU/l13. Należy zauważyć, że przesuwanie normy w dół doprowadza do takich samych następstw, tj. zwiększenia częstości przypadków klasyfikowanych jako niedoczynność tarczycy.
Na zakończenie chciałbym podkreślić, że tak samo, jak to bywa w znakomitej większości przypadków jawnej niedoczynności tarczycy, do leczenia pacjentów z subkliniczną jej postacią stosuje się prawie wyłącznie L-T4 i prawie nigdy nie stosuje się L-trijodotyroniny (L-T3). Warto przy okazji zauważyć, że z powodu definicji samego stanu subklinicznej niedoczynności tarczycy oraz konstelacji hormonalnej typowej dla tego stanu (FT4 i FT3 w normie) trudno w tym przypadku nazwać leczenie z użyciem L-T4 leczeniem substytucyjnym.
Piśmiennictwo:
1. Fatourechi V. Subclinical hypothyroidism: an update for primary care physicians. Mayo Clin Proc. 2009;84:65-71.
2. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001;345:260-265.
3. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000;132:270-278.
4. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The development of ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year follow-up study of an English community. Thyroid 1996;6:155-160.
5. Villar HC, Saconato H, Valente O, et al. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD003419.
6. Ochs N, Auer R, Bauer D, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med. 2008;148:832-845.
7. Singh S, Duggal J, Molnar J, et al. Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2008;125:41-48.
8. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Poppe K, et al. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies. Eur J Endocrinol. 2008;159:329-341.
9. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2998-3007.
10. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008;29:76-131.
11. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, et al. Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2993-3001.
12. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, et al. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. Thyroid 2005;15:24-28.
13. Hamilton TE, Davis S, Onstad L, et al. Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for