W SKRÓCIE

Zespół metaboliczny sprzyja rozwojowi chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy typu 2 z powodu występowania takich czynników ryzyka jak insulinooporność, dyslipidemia, hiperinsulinemia i nadciśnienie tętnicze. Jest zaburzeniem o częściowo genetycznym podłożu, a odpowiadają za niego mutacje w obrębie genu dla receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów typu gamma (PPAR-γ). Tiazolidinediony – leki agonistycznie wpływające na układ PPAR-γ – są skuteczne w leczeniu insulinooporności i cukrzycy. Struktura molekularna telmisartanu decyduje o jego częściowo agonistycznym działaniu względem cząsteczki PPAR-γ, co stwarza możliwość wpływania na poprawę metabolizmu glukozy i lipidów. Podawanie telmisartanu szczurom pozostającym na diecie bogatotłuszczowej prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy, insuliny i triglicerydów. Wyniki te sugerują, że telmisartan – lek z grupy antagonistów receptora AT₁ dla angiotensyny II (ARA) – może wpływać korzystnie zarówno na zaburzenia hemodynamiczne, jak i metaboliczne spotykane w zespole metabolicznym, czyli na insulinooporność, nietolerancję glukozy i nadciśnienie tętnicze.

Benson i wsp.¹ przeprowadzili we współpracy z laboratorium dr Theodore Kurtza kilka badań dotyczących konformacyjnych zdolności cząsteczki telmisartanu (zdolność do zmiany kształtu przestrzennego bez zrywania wiązań chemicznych – przyp. tłum.) i badań na zwierzętach, które miały na celu wykazanie, że lek ten, należący do grupy antagonistów receptora AT₁ dla angiotensyny II jest częściowym agonistą układu receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów typu gamma (PPAR-γ). Do wykazania tych właściwości telmisartanu stosowano zarówno metody in vitro, jak i in vivo. Komórki CV-1 transfekowano plazmidem zawierającym ulegający ekspresji mysi gen PPAR-γ i (jako znacznik) gen dla lucyferazy. Komórki przez 24 godziny inkubowano w środowisku zawierającym telmisartan i inne badane substancje. W ekstraktach komórkowych oceniano aktywność lucyferazy i beta-galaktozydazy. W badaniach dotyczących miejsc wiązania dla telmisartanu wykorzystano krystaliczną strukturę częściowego agonisty PPAR-γ, GW0072. Ponadto dla oceny wpływu telmisartanu i innych substancji na proces różnicowania adipocytów wykorzystano mysie preadipocyty 3T3-L1. Po uzyskaniu komórki konfluencji (odpowiedniej gęstości komórek na płytce w hodowli komórkowej – przyp. red.) inkubowano je przez 5 dni w środowisku zawierającym telmisartan w określonym stężeniu. Następnie komórki zabarwiono za pomocą odczynnika Sudan Red 5B (oil red O) i oceniano absorbancję dla światła o długości fali 510 nm. W innych eksperymentach poziom ekspresji genów docelowych dla PPAR-γ, AP2 i CD36, oceniano szacując ilość ich cDNA pozyskanego z preadipocytów 3T3-L1 inkubowanych z telmisartanem w reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. W kolejnej pracy wykorzystano szczury linii Spraque-Dawley (osobniki męskie). Otrzymywały one dietę bogatotłuszczową i bogatowęglowodanową, co doprowadziło do rozwoju objawów zespołu metabolicznego. Następnie zwierzęta przydzielono losowo do trzech grup: albo otrzymującej w wodzie do picia losartan, albo telmisartan, albo samą wodę. Szczury sparowano pod względem diety ze szczurami żywionymi naturalnie. Po 5 tygodniach leczenia we wszystkich trzech grupach oceniano stężenie glukozy, insuliny i triglicerydów. Po 9 tygodniach wykonano doustny test obciążenia glukozą z seryjnymi dawkami glukozy i insuliny.