Program edukacyjny: hipertensjologia

Odsetek osób z nadciśnieniem tętniczym sięga w naszym społeczeństwie 30%, wysoki jest też odsetek osób z otyłością. Oba te stany sprzyjają rozwojowi cukrzycy, zawałom serca, udarom mózgu i niewydolności nerek. Zmiany stylu życia polegające na redukcji nadwagi, zwiększonej aktywności fizycznej i stosowaniu odpowiedniej diety istotnie obniżają ciśnienie tętnicze i zmniejszają ryzyko rozwoju cukrzycy. Niestety niewiele osób trwałe przestrzega zasad prozdrowotnego stylu życia, większość poszukuje natomiast środków farmakologicznych obniżających ciśnienie tętnicze i zmniejszających ryzyko rozwoju cukrzycy przy niezmienionym siedzącym trybie życia. Terapia niektórymi lekami hipotensyjnymi może niestety zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy. Z kolei glitazony, będące wybiórczymi agonistami receptorów gamma aktywowanych przez proliferatory peroksymów (PPAR-gamma), jak wykazało badanie DREAM, istotnie zapobiegają rozwojowi cukrzycy, lecz zwiększają resorpcję wody w ustroju i sprzyjają rozwojowi niewydolności serca. Z dużym więc zainteresowaniem spotkały się badania, które wskazują, że niektóre sartany nie tylko skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze, ale także częściowo mogą pobudzać receptory PPAR-gamma, a zarazem pozbawione są niekorzystnych działań niepożądanych glitazonów. Artykuł M.T. Tucka omawia wyniki dotychczasowych badań doświadczalnych oraz pierwszych badań klinicznych. Czy plejotropowe własności sartanów będą w przyszłości szeroko wykorzystane w terapii nadciśnienia i zapobieganiu cukrzycy, pokażą wieloośrodkowe, niezakończone jeszcze badania, ale już dziś warto się zapoznać z dodatkowymi własnościami niektórych sartanów.
Koordynatorem programu jest prof. dr hab. med. Jerzy Głuszek, Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Naczyń AM, Poznań

Sartany a PPAR-γ

Michael L. Tuck, MD

Department of Medicine, VA Medical Center, North Hills, USA

Angiotensin-receptor Blocking Agents and the Peroxisome Proliferatoractivated Receptor-γ System Current Hypertension Reports 2005, 7:240-243

Adres do korespondencji: Department of Medicine, VA Medical Center, Sepulveda 111E, Building 200, Room 3430, 16111 Plummer Street, North Hills, CA 91343, Stany Zjednoczone, e-mail: mtuck@ucla.edu

W SKRÓCIE

Zespół metaboliczny sprzyja rozwojowi chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy typu 2 z powodu występowania takich czynników ryzyka jak insulinooporność, dyslipidemia, hiperinsulinemia i nadciśnienie tętnicze. Jest zaburzeniem o częściowo genetycznym podłożu, a odpowiadają za niego mutacje w obrębie genu dla receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów typu gamma (PPAR-γ). Tiazolidinediony – leki agonistycznie wpływające na układ PPAR-γ – są skuteczne w leczeniu insulinooporności i cukrzycy. Struktura molekularna telmisartanu decyduje o jego częściowo agonistycznym działaniu względem cząsteczki PPAR-γ, co stwarza możliwość wpływania na poprawę metabolizmu glukozy i lipidów. Podawanie telmisartanu szczurom pozostającym na diecie bogatotłuszczowej prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy, insuliny i triglicerydów. Wyniki te sugerują, że telmisartan – lek z grupy antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (ARA) – może wpływać korzystnie zarówno na zaburzenia hemodynamiczne, jak i metaboliczne spotykane w zespole metabolicznym, czyli na insulinooporność, nietolerancję glukozy i nadciśnienie tętnicze.

Benson i wsp.1 przeprowadzili we współpracy z laboratorium dr Theodore Kurtza kilka badań dotyczących konformacyjnych zdolności cząsteczki telmisartanu (zdolność do zmiany kształtu przestrzennego bez zrywania wiązań chemicznych – przyp. tłum.) i badań na zwierzętach, które miały na celu wykazanie, że lek ten, należący do grupy antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II jest częściowym agonistą układu receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów typu gamma (PPAR-γ). Do wykazania tych właściwości telmisartanu stosowano zarówno metody in vitro, jak i in vivo. Komórki CV-1 transfekowano plazmidem zawierającym ulegający ekspresji mysi gen PPAR-γ i (jako znacznik) gen dla lucyferazy. Komórki przez 24 godziny inkubowano w środowisku zawierającym telmisartan i inne badane substancje. W ekstraktach komórkowych oceniano aktywność lucyferazy i beta-galaktozydazy. W badaniach dotyczących miejsc wiązania dla telmisartanu wykorzystano krystaliczną strukturę częściowego agonisty PPAR-γ, GW0072. Ponadto dla oceny wpływu telmisartanu i innych substancji na proces różnicowania adipocytów wykorzystano mysie preadipocyty 3T3-L1. Po uzyskaniu komórki konfluencji (odpowiedniej gęstości komórek na płytce w hodowli komórkowej – przyp. red.) inkubowano je przez 5 dni w środowisku zawierającym telmisartan w określonym stężeniu. Następnie komórki zabarwiono za pomocą odczynnika Sudan Red 5B (oil red O) i oceniano absorbancję dla światła o długości fali 510 nm. W innych eksperymentach poziom ekspresji genów docelowych dla PPAR-γ, AP2 i CD36, oceniano szacując ilość ich cDNA pozyskanego z preadipocytów 3T3-L1 inkubowanych z telmisartanem w reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. W kolejnej pracy wykorzystano szczury linii Spraque-Dawley (osobniki męskie). Otrzymywały one dietę bogatotłuszczową i bogatowęglowodanową, co doprowadziło do rozwoju objawów zespołu metabolicznego. Następnie zwierzęta przydzielono losowo do trzech grup: albo otrzymującej w wodzie do picia losartan, albo telmisartan, albo samą wodę. Szczury sparowano pod względem diety ze szczurami żywionymi naturalnie. Po 5 tygodniach leczenia we wszystkich trzech grupach oceniano stężenie glukozy, insuliny i triglicerydów. Po 9 tygodniach wykonano doustny test obciążenia glukozą z seryjnymi dawkami glukozy i insuliny.

Pełna wersja artykułu omawia następujące zagadnienia:

Podsumowanie

Leki z grupy antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II dają unikalną możliwość zapobiegania i leczenia cukrzycy i chorób układu sercowo-naczyniowego w populacji dużego ryzyka. Głównym [...]

Do góry