dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz, prof. UM

Choroba koronawirusowa (COVID-19) wywołana zakażeniem nowym koronawirusem ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2 – severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) w 2020 r. zmieniła oblicze świata. Kilka milionów zarejestrowanych przypadków oraz kilkaset tysięcy zgonów na całym świecie, dramatyczne przebiegi epidemii w wielu wysoko rozwiniętych krajach to obrazy, których ludzkość nie widziała od dziesiątek lat. Ostatnią pandemią, której przebieg można by porównywać z obecną sytuacją, była tzw. hiszpanka, czyli epidemia grypy w czasie I wojny światowej, a więc ponad 100 lat temu.

SARS-CoV-2 i COVID-19. Możliwości zakażenia komórek wątrobowych i dróg żółciowych

Zakażenie SARS-CoV-2 dotyczy przede wszystkim układu oddechowego i objawy z jego strony dominują w obrazie klinicznym COVID-19. Niemniej od początku pandemii obserwowane są objawy chorobowe oraz odchylenia w badaniach laboratoryjnych także w zakresie innych narządów i układów. Zaburzenia czucia smaku i węchu w niektórych kohortach chorych występowały u ponad 1/3 pacjentów zgłaszających się do lekarza, a w niektórych populacjach u 30% były głównym objawem chorobowym. Podobnie często obserwowana jest biegunka i objawy dyspeptyczne. W ostatnim czasie bardzo dużo mówi się o możliwym związku przyczynowo-skutkowym pomiędzy objawami i zespołami neurologicznymi, które występują u osób zakażonych SARS-CoV-2¹. Naturalnie konieczna jest weryfikacja takich zależności, ponieważ przy skali pandemii nie da się wykluczyć możliwości zakażenia koronawirusem u osoby, u której rozwija się inna ostra lub przewlekła choroba.

Zasadnicze znaczenie w analizie tych zależności wydaje się mieć tropizm wirusa. Zarówno obserwacje historyczne dotyczące SARS-CoV (odpowiedzialnego za zakażenia w latach 2002-04), jak i liczne już, dostępne od kilku miesięcy wyniki badań w zakresie SARS-CoV-2 w sposób jednoznaczny wskazują, że podstawowym i prawdopodobnie jedynym receptorem łączącym się z wirusem i pozwalającym na zakażenie komórki jest receptor enzymu konwertazy angiotensyny 2 (ACE2 – angiotensin-converting enzyme 2). Badania z 2004 r. bezspornie wykazały ekspresję receptora ACE2 na powierzchni nabłonka pęcherzyków płucnych oraz enterocytów jelita cienkiego. Równocześnie stwierdzono obecność białka ACE2 na komórkach śródbłonka naczyń tętniczych i żylnych oraz mięśni gładkich naczyń tętniczych we wszystkich badanych narządach, między innymi skóry, węzłów chłonnych, grasicy, szpiku kostnego, śledziony, wątroby, nerek i mózgu².

Badania immunohistochemiczne tkanki wątrobowej jednoznacznie pokazały, że pomimo niebudzącej wątpliwości obecności ACE2 w licznych drobnych naczyniach zatoki nie wykazywały ekspresji tego białka. Podobnie same hepatocyty i komórki Kupffera były histochemicznie ujemne przy barwieniu na ACE2. Stwierdzono natomiast sporadyczną reaktywność w przewodach żółciowych².

Obecność receptora ACE2 w pneumocytach typu I i II oraz w nabłonkach jelita cienkiego tłumaczy fakt infekcji tych narządów, co potwierdzają zarówno badania wirusologiczne z materiału pochodzącego z dróg oddechowych i stolca, jak i badania metodą hybrydyzacji in situ dokumentujące lokalne występowanie wirusa SARS-CoV oraz SARS-CoV-2³. Więcej kontrowersji budzi wszechobecność ACE2 w śródbłonkach naczyń i mięśni gładkich tętniczek w pozostałych układach i narządach. Krwiopochodny rozsiew wirusa oznacza bowiem możliwość, przynajmniej teoretyczną, infekcji poza układem oddechowym i jelitem. Wyniki dotychczasowych badań przeczą jednak takim teoretycznym rozważaniom, ponieważ nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wirusa w tych narządach. Wyjaśnienia tej sytuacji obejmują liczne możliwe teorie. Wśród nich szczególnie wielu zwolenników ma pogląd, że infekcja komórki przez SARS-CoV-2 wymaga obecności koreceptora, który występuje jedynie w nielicznych typach komórek, przede wszystkim w nabłonku dróg oddechowych i jelit. Wyniki ostatnich badań wskazują, że funkcję takiego koreceptora mogą pełnić proteazy ANPEP, DPP4 i ENPEP, z których dwie pierwsze były już wcześniej identyfikowane jako białka funkcjonalne w zakażeniach innymi koronawirusami³.

Od początku pandemii sygnalizowano podwyższone wartości aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej [AlAT – alanine aminotransferase] i aminotransferazy asparaginowej [AspAT – aspartate aminotransferase]), a u części chorych również podwyższony poziom bilirubiny całkowitej. Analizy baz danych pokazują, że uszkodzenie wątroby u pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2 występuje u 30-75% chorych⁴. Oczywiście zależy to od charakterystyki kohorty chorych, przy czym u osób z cięższym przebiegiem zakażenia, hospitalizowanych, odsetek ten jest wyższy. Różnice te wynikają zapewne także z występowania chorób współistniejących i prowadzonych terapii.

Co najmniej kilka badań tkanek zarówno pochodzących od osób chorych, jak i niezakażonych SARS-CoV-2 potwierdziło obecność receptorów ACE2 w cholangiocytach i brak ich ekspresji w hepatocytach. Te wyniki oraz cytowane powyżej próby wyjaśnienia znaczenia ekspresji w śródbłonku naczyń wskazują, że obserwowane powszechnie nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych w przebiegu COVID-19 nie wynikają z bezpośredniej infekcji wirusowej. W maju 2020 r. ukazała się wprawdzie pierwsza praca chińska, w której wykazano obecność cząstek wirusowych w hepatocytach, ale sami autorzy przyznają, że znaczenie tego faktu pozostaje nieznane⁵.

Uszkodzenie wątroby i hipertransaminazemia w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2

Podstawową przyczyną wysokich wartości enzymów wątrobowych oraz uszkodzenia wątroby jest prawdopodobnie ogólnoustrojowa reakcja zapalna, która wiąże się z wydzielaniem cytokin prozapalnych. Nie bez znaczenia jest też zapewne hepatotoksyczne działanie leków. Nie wyjaśniono jednoznacznie znaczenia dysfunkcji cholangiocytów. Opublikowane dane kliniczne nie wykazują znaczącego wzrostu wskaźników związanych z uszkodzeniem dróg żółciowych (tj. fosfatazy alkalicznej, transpeptydazy γ-glutamylowej i bilirubiny całkowitej)^6-7.

Wpływ czynników ogólnoustrojowych na funkcję wątroby w przebiegu COVID-19 był przedmiotem licznych badań. Autorzy są zgodni, że aktywność aminotransferaz jest istotnie wyższa u osób z ciężkim przebiegiem choroby. W jednym z chińskich badań wykazano, że u pacjentów z wysokimi wartościami aminotransferaz występują bardzo wysokie wartości pęcherzykowo-tętniczej różnicy ciśnień parcjalnych tlenu (AaDO₂ – alveolar-arterial oxygen tension difference). Zatem niedokrwienie ogólnoustrojowe i niedotlenienie, u podstawy którego znajduje się zwiększona produkcja cytokin prozapalnych, mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby. Charakterystyczną cechą niedokrwiennego uszkodzenia wątroby jest martwica środkowej części zrazika (centrilobular necrosis) objawiająca się ostrym i wyraźnym wzrostem aktywności transaminazy w surowicy⁸. Z drugiej strony badania histopatologiczne bioptatów wątroby pacjentów z COVID-19 nie potwierdzają tego typu zaburzeń. W związku z tym muszą istnieć również inne mechanizmy uszkodzenia wątroby w trakcie zakażenia SARS-CoV-2.

Nadmierna reakcja zapalna, która stanowi istotę zaawansowanego COVID-19, wiąże się z burzą cytokinową. W surowicy stwierdza się wysokie stężenia interferonu γ (IFNγ), czynnika martwicy nowotworu α (TNFα – tumor necrosis factor α), interleukiny 1β (IL1β), interleukiny 6 (IL6) i interleukiny 18 (IL18). Zespół objawów może być następstwem zespołu aktywacji makrofagów. Przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych może odzwierciedlać uogólnioną aktywację układu immunologicznego lub reakcję zapalną wywołaną krążącymi cytokinami. W takiej sytuacji jest on określany terminem „bystander hepatitis”^9,10.

Jednym z czynników mogących mieć znaczenie w procesie uszkodzenia wątroby jest sepsa, która stanowi istotne, choć niezbyt częste powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. W takiej sytuacji klinicznej mechanizmy uszkodzenia wątroby są dość złożone i obejmują patologię zarówno komórek wątrobowych, jak i dróg żółciowych.

Wywołane stresem uszkodzenie wątroby może być związane z niedotlenieniem, nadmierną aktywacją komórek Kupffera i stresem oksydacyjnym, endotoksemią jelitową oraz aktywacją współczulnego układu nerwowego i kory nadnerczy u pacjentów z COVID-19¹¹.

Kolejnym elementem jest stosowana terapia i polekowe uszkodzenie wątroby (DILI – drug induced liver injury). Z jednej strony stosowanie leków o udowodnionym lub prawdopodobnym działaniu przeciwwirusowym zazwyczaj prowadzi do uszkodzenia wątroby w pewnej odległości czasowej, zatem nie powinno być obserwowane w okresie ostrym choroby. Z drugiej strony analiza zależności pomiędzy wzrostem aktywności enzymów wątrobowych a prowadzoną terapią pozwoliła wielokrotnie wskazać, które leki mogą odpowiadać za cechy uszkodzenia wątroby¹². Należą do nich przede wszystkim lopinawir/rytonawir oraz w mniejszym stopniu oseltamiwir – lek działający na wirusa grypy. Dodatkowo należy rozważyć hepatotoksyczne działanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, niektórych antybiotyków, a także leków pochodzenia roślinnego, szczególnie popularnych w medycynie chińskiej, ale również stale stosowanych przez wiele osób i nadużywanych w Polsce.

W ostatnim czasie pojawiło się kilka prac opisujących drobnokropelkowe stłuszczenie wątroby o umiarkowanym zaawansowaniu u pacjentów z COVID-19. Takie sugestie powstały po analizie kilku biopsji wątroby pacjentów z COVID-19, głównie pochodzących z Chin. Nie ma przekonujących danych pozwalających wiązać stłuszczenie wątroby z działaniem wirusa. Sugeruje się, że może być ono albo konsekwencją działania leków, albo wykładnikiem wcześniej istniejącej choroby wątroby¹². Przy skali rozpowszechnienia niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) takie wnioski wydają się w pełni uzasadnione.