dr n. med. Małgorzata Zaremba

Po raz pierwszy 1,8-cyneol (dawniej znany jako eukaliptol) został opisany przez Cloeza w 1870 r.¹ Jest dobrze scharakteryzowanym, naturalnym, bicyklicznym terpenoidem, dostępnym w wielu krajach europejskich od 1995 r. Stanowi jedną z głównych składowych olejków eterycznych ekstrahowanych z liści różnych gatunków eukaliptusa^2-5.

Tabela 1. Porównanie mechanizmu i efektu działania leków dostępnych bez recepty (OTC), które są stosowane doustnie w czasie przeziębienia/infekcji dróg oddechowych, oraz ich kluczowe mechanizmy działania w odniesieniu do 1,8-cyneolu*

1,8-cyneol został sklasyfikowany przez World Health Organization jako lek wykrztuśny (kod: R05CA13), wspomagający objawowe leczenie ostrego, nieropnego zapalenia zatok, zapalnych chorób dróg oddechowych oraz jako środek wykrztuśny w produktywnym kaszlu^6,7. Warto zwrócić uwagę, że jego podstawowy mechanizm działania jest odmienny od pozostałych leków w tej grupie, co zostanie zaprezentowane w dalszej części artykułu (tab. 1). 1,8-cyneol jest substancją aktywną, obecną w lekach dostępnych bez recepty (OTC – over the counter) i sprzedawaną w postaci kapsułek do­jelitowych miękkich. Taka formuła, w przeciwieństwie do postaci płynnych olejków eukaliptusowych, zapobiega ulatnianiu się związku, pozwala dokładniej kontrolować ilość przyjmowanej substancji i tym samym zwiększa bezpieczeństwo stosowania 1,8-cyneolu⁸. 

W aktualnych wytycznych dla lekarzy POZ dotyczących leczenia wybranych infekcji oraz stanów zapalnych dróg oddechowych zaleca się, o ile stan chorego na to pozwala, włączanie w pierwszej kolejności leczenia objawowego bez wprowadzania antybiotyku⁹. Przebadany w randomizowanych i kontrolowanych placebo badaniach klinicznych 1,8-cyneol można stosować w infekcji jako element strategii tzw. czujnego wyczekiwania (watchfull waiting). Wczesne zastosowanie preparatu na bazie 1,8-cyneolu w ostrym zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych może ograniczać dokuczliwe objawy ze strony układu oddechowego, poprawiać samopoczucie chorych, a przy tym redukować w dobie szerzącej się antybiotykooporności liczbę niepotrzebnie przepisywanych antybiotyków¹⁰. Oczywiście należy podkreślić, że w przypadku szybko postępującego zakażenia utrzymującego się >5 dni lub zakażenia zagrażającego życiu najwłaściwszym działaniem będzie szybkie podanie antybiotyku, ale wówczas także można rozważyć dołączenie preparatu o działaniu objawowym. Zgodnie z niemieckimi wytycznymi dotyczącymi leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) 1,8-cyneol jest zalecany jako dodatek do mukolityków ze względu na jego działanie wykrztuśne w zmienionym chorobowo śluzie. W wytycznych rekomenduje się stosowanie substancji o działaniu przeciwzapalnym i przeciwutleniającym w celu zmniejszenia zaostrzeń u pacjentów z POChP¹¹.

Metabolizm 1,8-cyneolu

Rycina 1. Metabolizm 1,8-cyneolu (na podstawie 12 pozycji piśmiennictwa, zmodyfikowano)

Po przyjęciu doustnym w formie kapsułek dojelitowych 1,8-cyneol jest wchłaniany z jelita cienkiego, a następnie metabolizowany w wątrobie z udziałem izoenzymów układu cytochromu P450. 1,8-cyneol ulega przekształceniu do dwóch głównych metabolitów: 2α-hydroksy- oraz 3α-hydroksy-1,8-cyneolu, które są sprzęgane z kwasem glukuronowym, a następnie wydalane z moczem (odpowiednio w ilości 20,9% oraz 10,6%) (ryc. 1)^12-14.

Główną izoformą CYP odpowiedzialną za tworzenie 2α-hydroksy-1,8-cyneolu jest CYP3A4¹⁵. Oprócz ogólnoustrojowej dostępności we krwi 1,8-cyneol dzięki wymianie gazowej krew–płuca trafia do pęcherzyków płucnych i obwodowych dróg oddechowych, do których nie mają dostępu obecnie stosowane w POChP i astmie terapie wziewne, a następnie jest wydychany z powietrzem¹⁶. W ten sposób drogi oddechowe, a także zatoki mogą być w pełni eksponowane na przeciwzapalne i sekretolityczne działanie 1,8-cyneolu^17,18.

Metabolity 1,8-cyneolu są również wydzielane do mleka matki. 1,8-cyneol w pojedynczej dawce doustnej odpowiadającej jednej kapsułce 100 mg był podawany matkom karmiącym. W niewielkiej ilości mleka wykryto obecność 10 metabolitów cyneolu^19,20. Dotychczas nie zgłaszano problemów u niemowląt karmionych piersią kobiet przyjmujących 1,8-cyneol⁶.

Interakcje 1,8-cyneolu

Dokonano oceny in vitro wpływu 1,8-cyneolu na poziomy izoenzymów CYP układu cytochromu P450. Zaobserwowano zależny od dawki spadek aktywności następujących izoform CYP: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, zwłaszcza dla związku w stężeniach 100 i 500 µg/ml²¹.

Wiele leków stosowanych w lecznictwie jest metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A4, zatem przynajmniej w teorii istniało ryzyko, że 1,8-cyneol może wchodzić w inter­akcję z preparatami, które są substratami dla tego izoenzymu. Nie można wykluczyć, że duże dawki 1,8-cyneolu mogą redukować skuteczność innych produktów leczniczych oraz wpływać na czas ich działania. W praktyce odnotowano, że ryzyko interakcji ściśle zależy od dawki. 1,8-cyneol stosowany w standardowej, maksymalnej dawce dobowej (3 × 200 mg) jest słabym modulatorem (inhibitorem lub induktorem) izoenzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, dlatego nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji lekowych w trakcie jego długoletniej obecności na rynku²².

Dotychczas opublikowano niewiele doniesień na temat inter­akcji leków z 1,8-cyneolem. Badania przeprowadzone z udziałem pięciu zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 1,8-cyneol w aerozolu przez 10 minut w ciągu 10 kolejnych dni, wykazały wzrost klirensu osoczowego stosowanego równocześnie aminofenazonu u 4 z 5 pacjentów. Na tej podstawie autorzy sugerują, że 1,8-cyneol podawany wziewnie jest induktorem enzymów CYP w wątrobie¹⁸. Natomiast w badaniach przedklinicznych frakcji mikrosomalnej wątroby samic szczurów Wistar leczonych fenobarbitalem 1,8-cyneol hamował aktywność izoenzymu CYP2B1²³, który jest homologiczny do ludzkiego izoenzymu CYP2B6²⁴ metabolizującego powszechnie stosowane leki (m.in. cyklofosfamid, statyny, antagonistów kanałów wapniowych, tiazolidynodiony), co może budzić obawy o ryzyko interakcji²⁵. Niemniej już dwie dekady obecności 1,8-cyneolu na rynku nie potwierdziły tego typu interakcji lekowych u ludzi. Według zasad monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii potrzeba minimum 5 lat obserwacji porejestracyjnej, aby lek można było uznać za względnie bezpieczny lub nie.

Profil bezpieczeństwa 1,8-cyneolu

Tabela 2. Porównanie profilu bezpieczeństwa leków dostępnych bez recepty (OTC), które są stosowane doustnie w infekcjach dróg oddechowych

1,8-cyneol jest związkiem dobrze tolerowanym w zestawieniu z innymi preparatami OTC obecnymi na rynku, stosowanym w opanowywaniu infekcji zapalnych (tab. 2).   Na podstawie badań klinicznych wykazano, że podawanie (do 6 miesięcy) 1,8-cyneolu w dawce 100-200 mg 3 ×/24 h jest bezpieczne. Bardzo rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000 przypadków) powoduje on reakcje nadwrażliwości, np. obrzęk twarzy, świąd, zaburzenia oddychania, kaszel, dysfagię (trudności w połykaniu). Niezbyt często: (od ≥1/1000 do <1/100 przypadków) powoduje zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, np. nudności, biegunkę⁶.

1,8-cyneol w przeciwieństwie do niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwbólowych (NLPZ) oraz mukolityków (NAC – acetylocysteina) nie uszkadza błony śluzowej przewodu pokarmowego (tab. 2). Może działać ochronnie na przewód pokarmowy, wykazano to między innymi w wielu przedklinicznych modelach: uszkodzenia okrężnicy²⁶, uszkodzenia wątroby²⁷, uszkodzenia żołądka²⁸, ostrego zapalenia trzustki²⁹, niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby³⁰. Lepszy profil 1,8-cyneolu w tym zakresie wynika z tego, że NLPZ poprzez swój kwasowy charakter oraz hamowanie cyklooksygenazy 1 (COX1) działają gastrotoksycznie (blokują syntezę ochronnych prostaglandyn w układzie pokarmowym). Z kolei mukolityki typu NAC mają zdolność do depolimeryzacji śluzu, także tego ochronnego, w układzie pokarmowym, a w połączeniu z NLPZ potęgują ryzyko gastrotoksyczności i nie powinny być stosowane razem³¹. Natomiast 1,8-cyneol nie jest kwasem, nie ma wolnych grup sulfhydrylowych, które rozbijają mostki disiarczkowe i upłynniają/depolimeryzują ochronny śluz również w układzie pokarmowym, nie wpływa na pH żołądka, dlatego w połączeniu z NLPZ nie nasila ich gastrotoksycznego potencjału. W badaniu Caldas i wsp.³² podawanie 1,8-cyneolu w dawce 100 mg/kg wręcz znacząco zwiększyło produkcję ochronnego śluzu w przewodzie pokarmowym (średnio o 89,3%). Autorzy badania zasugerowali działanie gastroprotekcyjne związku³². Z tego względu nie ma przeciwwskazań do podawania 1,8-cyneolu pacjentom z grupy ryzyka gastroenterologicznego (tj. choroba refluksowa przełyku, nadżerki, wrzód żołądka czy dwunastnicy, krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie, zakażenie Helicobacter pylori itp.). Nie ma także przeciwwskazań do łączenia 1,8-cyneolu z lekami z grupy NLPZ (tab. 2).