Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) to najczęstsza spondyloartropatia seronegatywna. Sza­cuje się, że występuje u 0,2-0,5% populacji środkowoeuropejskiej, 3 razy częściej u mężczyzn, głównie w wieku 20-30 lat. ZZSK charakteryzuje się przewlekłym, zwykle postępującym procesem zapalnym obejmującym przede wszystkim stawy krzyżowo-biodrowe, kręgosłupa, pierścienie włókniste i więzadła kręgosłupa, prowadzącym do ich stopniowego usztywnienia, co skutkuje zmniejszoną mobilnością i długotrwałą niepełnosprawnością. Zmiany mogą być również zlokalizowane w stawach obwodowych, przyczepach ścięgnistych, błonie naczyniowej oka oraz aorcie^1,2. Etiologia i patogeneza choroby wciąż nie została poznana. Niemniej w jej rozwoju wykazano udział czynników genetycznych, infekcyjnych, immunologicznych i środowiskowych.

Udział czynników genetycznych w patogenezie ZZSK

Geny głównego układu zgodności tkankowej (MHC – major histocompatibility complex) odgrywają kluczową rolę w patogenezie ZZSK (tab. 1).   Już w latach 70. XX w. powiązano występowanie antygenu HLA-B27 z rozwojem ZZSK. U pacjentów z ZZSK ryzyko posiadania rodzeństwa lub krewnych pierwszego stopnia z tą chorobą jest wyższe niż w populacji ogólnej. Szacuje się, że około 95% chorych na ZZSK jest nosicielem antygenu HLA-B27, jednak choroba rozwija się jedynie u 1-5% tych osób. Oznacza to, że dla rozwoju choroby istotny jest wpływ innych czynników ryzyka. Nie wszystkie spośród 169 alleli genu HLA-B27 predysponują do rozwoju ZZSK. Najczęściej występowanie choroby jest związane z allelami: B*27:02, B*27:05, B*27:07^3-5. Badania wskazują kilka potencjalnych mechanizmów, dzięki którym podtypy HLA-B27 mogą być zaangażowane w patogenezę ZZSK. Najczęściej podkreśla się, że rola HLA-B27 polega na prezentacji artretogennych peptydów z drobnoustrojów endogennych lub jelitowych limfocytom T CD8+ w celu wywołania odpowiedzi immunologicznej⁶. Ponadto obecność łańcucha ciężkiego podtypu HLA-B27 – B*27:02 – wpływa na większą tendencję do błędnego fałdowania i gromadzenia się białek w pęcherzykach pochodzących z retikulum endoplazmatycznego (ER – endoplasmic reticulum). Może to prowadzić do odpowiedzi na niesfałdowany peptyd, który może aktywować wewnątrzkomórkowe przemiany biochemiczne i zwiększać produkcję cytokin prozapalnych, takich jak interferon Υ (IFNΥ) oraz interleukiny 17 i 23 (IL17, IL23). Zwiększona predylekcja łańcuchów ciężkich HLA-B27 do sklejania się ze sobą powoduje powstanie homodimerów, które na powierzchni komórek NK (natural killers) są rozpoznawane za pomocą receptora podobnego do immunoglobuliny komórek zabójczych (KIR – killer cell immunoglobulin-like receptors) i receptora podobnego do immunoglobuliny leukocytów (LILR – leukocyte immunoglobulin-like receptors). Nosiciele HLA-B27 wykazują upośledzone wewnątrzkomórkowe zabijanie patogennych mikro­organizmów, co może prowadzić do utrzymywania się wewnątrzkomórkowych patogenów bakteryjnych i w konsekwencji stymulowania produkcji cytokin prozapalnych. Ponadto trójcząsteczkowy kompleks (łańcuch ciężki B27, mikroglobulina α2 i peptyd) samego HLA-B27, wolny łańcuch ciężki lub homodimery HLA-B27 mogą być rozpoznawane jako neoantygeny przez receptor limfocytów T na limfocytach CD4+ i w efekcie aktywować odpowiedź autoimmunologiczną (ryc. 1).