Tabela 6. Możliwości kojarzenia niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z innymi lekami o pośrednim i bezpośrednim działaniu analgetycznym

W praktyce klinicznej nie zawsze osiągamy zadowalającą kontrolę dolegliwości bólowych. Może to być konsekwencją zarówno źle dobranej farmakoterapii, jak i jednocześnie przyjmowanych leków, które w różnych mechanizmach farmakodynamicznych mogą zmniejszać skuteczność analgetyczną. W praktyce zawsze należy stosować leczenie multimodalne, które polega na umiejętnym kojarzeniu leków. Możliwości efektywnego skojarzenia leków z grupy NLPZ z innymi analgetykami u pacjentów z OA zebrano w tabeli 6^5,6.

Gdy u pacjenta stosującego NLPZ występuje istotne klinicznie ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego zaleca się stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitor; omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, dekslanzoprazol), a także wybieranie NLPZ o niewielkim ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego, takich jak wybiórcze oraz preferencyjne inhibitory COX2 lub też izomery klasycznych NLPZ, np. deksketoprofen lub deksibuprofen. Podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i PPI co prawda osiągamy protekcję błony śluzowej przewodu pokarmowego, lecz z uwagi na wzrost wartości pH może się zmniejszać wchłanianie NLPZ, co w konsekwencji może się przekładać na efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny. Błędem jest stosowanie u pacjentów przyjmujących NLPZ jako czynnika protekcyjnego inhibitorów H2 (ranitydyna, famotydyna), gdyż nie zapobiegają one tworzeniu się owrzodzeń w przewodzie pokarmowym, natomiast maskują objawy uszkodzenia przewodu pokarmowego. Istnieją połączenia NLPZ z analogiem prostaglandyny, np. diklofenak z mizoprostolem. Mizoprostol zapobiega tworzeniu się owrzodzeń w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy, często jednak jest przyczyną biegunek.

Główne powikłania po stosowaniu NLPZ dotyczą przewodu pokarmowego i zwykle wiążą się one z uszkodzeniami jego górnego i dolnego odcinka. Najczęstszym działaniem niepożądanym stwierdzanym w praktyce klinicznej jest dyspepsja, a do poważnych powikłań należą: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, błoniaste pierścienie, zwężenia oraz zapalenie jelita grubego. Częste działania niepożądane przyjmowania NLPZ obejmują: uszkodzenia ciągłości błony śluzowej, nadżerki błony śluzowej żołądka, wrzody żołądka oraz ich powikłania. Co najmniej 10-20% chorych przyjmujących NLPZ ma objawy niestrawności. Ich obecność nie jest jednak czynnikiem predykcyjnym wystąpienia choroby wrzodowej czy jej powikłań i u niemal 40% chorych z potwierdzonymi endoskopowo nadżerkami błony śluzowej żołądka nie dochodzi do rozwoju objawów klinicznych^5-7.

Skuteczność terapii w grupach pacjentów z dużym ryzykiem gastroenterologicznym poprawiają dostępne na rynku farmaceutycznym środki zawierające w składzie NLPZ i omeprazol. Jednym z nich jest połączenie diklofenaku i omeprazolu. Preparat jest wskazany do objawowego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zwyrodnieniowej stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka występowania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy po zastosowaniu produktów leczniczych z grupy NLPZ. Obydwie składowe tego leku złożonego charakteryzują się znanym i opisanym profilem farmakokinetycznym. Zawarta w leku sól sodowa diklofenaku jest szybko wchłaniana z jelita i podlega efektowi pierwszego przejścia. Terapeutyczne stężenie w osoczu występuje około 30 minut po podaniu diklofenaku. Po szybkim przejściu przez żołądek składnik leku w postaci peletek dojelitowych zawierających diklofenak zapewnia szybką dostępność substancji czynnej w krwiobiegu. Peletki o przedłużonym uwalnianiu powodują opóźnione uwalnianie substancji czynnej, dzięki czemu zazwyczaj wystarcza przyjmowanie jednej dawki na dobę. Lek zawiera także omeprazol, którego sól magnezowa nie jest trwała w środowisku kwaśnym i dlatego musi być podawana doustnie w postaci kapsułek lub tabletek wypełnionych granulkami dojelitowymi. Wchłanianie omeprazolu zawartego w opisywanym leku jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1-2 godzinach od podania. Omeprazol jest wchłaniany w jelicie cienkim w okresie 3-6 godzin, co więcej – jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na jego biodostępność. Biodostępność omeprazolu po jednorazowym podaniu doustnym wynosi około 40%, natomiast podawanie wielokrotne raz na dobę powoduje zwiększenie biodostępności do około 60%. Okres półtrwania omeprazolu w osoczu wynosi zwykle poniżej godziny, zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i po wielokrotnym zastosowaniu pojedynczej dawki dobowej. Omeprazol jest całkowicie eliminowany z osocza pomiędzy kolejnymi dawkami bez tendencji do kumulacji podczas podawania raz na dobę. Prawie 80% dawki doustnej jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część w kale, głównie z żółcią. Ponadto podany w jednej postaci leku omeprazol z diklofenakiem nie zaburza wchłaniania tego ostatniego poprzez podniesienie pH w przewodzie pokarmowym, co jest korzystnym efektem interakcji obydwu substancji^2,4,5.

Miejscowo stosowane leki z grupy NLPZ u pacjentów z OA

Tabela 7. Cechy miejscowych NLPZ, które należy uwzględnić w praktyce klinicznej

Aby miejscowa terapia lekami z grupy NLPZ była skuteczna i bezpieczna, ich wybór w praktyce musi być indywidualizowany. Oznacza to, że w tym celu musimy uwzględnić cechy leku, pacjenta oraz choroby, która staje się podstawą do zastosowania leku. W tabeli 7 zebrano najistotniejsze z praktycznego punktu widzenia cechy miejscowych NLPZ, które należy wziąć pod uwagę.

W licznych zaleceniach wskazuje się na stosowanie w terapii bólu towarzyszącego chorobie zwyrodnieniowej stawów w pierwszej kolejności leków miejscowych, przed rozpoczęciem podawania NLPZ drogą doustną, szczególnie w przypadku zaostrzenia bólu, co wiąże się najczęściej z zaostrzeniem stanu zapalnego. W praktyce uznaje się, że im wyższa aktywność procesu zapalnego w obrębie błony maziowej stawu, tym lepsze przenikanie leku do jamy stawowej. Stężenie NLPZ po aplikacji przezskórnej jest w chrząstce stawowej i łąkotkach kilkakrotnie, a w pochewkach ścięgnistych i kaletkach maziowych nawet kilkaset razy większe niż po podaniu doustnym. W leczeniu bólu o dużym natężeniu w celu poprawy skuteczności terapii zaleca się zastosowanie miejscowych preparatów NLPZ w połączeniu z innymi działającymi systemowo analgetykami – obserwujemy wtedy addytywny lub synergiczny efekt działania przeciwbólowego.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne zastosowane przezskórnie w niewielkim procencie wchłaniają się do krążenia systemowego, a główny mechanizm ich działania polega na uzyskaniu wysokiego stężenia w strukturach stawu i zapewnieniu miejscowego efektu przeciwzapalnego. Wszystkie struktury stawowe poza chrząstką są bardzo bogato unerwione, dlatego ból w narządzie ruchu cechuje zwykle duże natężenie. Główną rolę w procesie powstawania obwodowego bólu zapalnego odgrywają prostaglandyny, dlatego NLPZ, których podstawowy mechanizm działania polega na blokowaniu ich syntezy, stanowią ważny element w leczeniu tego rodzaju bólu. Stężenie NLPZ uzyskiwane w surowicy wyznacza jego działanie przeciwbólowe, a jego stężenie w stawie – działanie przeciwzapalne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne podawane systemowo, uzyskując wysokie stężenie w surowicy, stanowią ryzyko poważnych powikłań ze strony układu krążenia, przewodu pokarmowego, nerek i wątroby. Interesujące wydaje się zwrócenie uwagi na miejscowe podawanie NLPZ jako formę leczenia wspomagającą efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny. NLPZ aplikowane miejscowo są zazwyczaj stosowane przez kilka tygodni, pozwalają na uzyskanie złagodzenia bólu lokalnie, w okolicy aplikacji leku, przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka systemowych, typowych dla NLPZ działań niepożądanych.

Jednym z częściej wykorzystywanych w praktyce klinicznej leków jest diklofenak. W badaniach wykazano, że w przypadku bólu zapalnego zastosowanie diklofenaku przez 6 do 12 tygodni pomaga zmniejszyć jego natężenie o co najmniej 50%. W najlepszej jakości badaniach, obejmujących odpowiednio duże grupy pacjentów, udowodniono, że diklofenak jest skuteczny w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i stawów ręki. Wartość NNT (number needed to treat), która pokazuje, u ilu pacjentów należy zastosować dany lek, aby u jednego z nich uzyskać 50% ulgę w bólu, dla diklofenaku określono na 6,4 do 11 (w zależności od preparatu). Diklofenak poza hamowaniem cyklooksygenaz działa także na kanały sodowe oraz na receptory waniloidowe, co poszerza zakres efektu analgetycznego. Preparatów zawierających diklofenak do aplikacji miejscowej jest wiele; warto zastosować produkt o najwyższym, 4% stężeniu tego leku w postaci sprayu⁷. Z innych NLPZ stosowanych u pacjentów z OA zalecane są również: nimesulid, etofenamat oraz ketoprofen^3,4.

Analgetyki opioidowe u pacjentów z OA

Natężenie bólu u pacjentów z OA często przekracza wartość 5 w skali numerycznej (NRS – Numerical Rating Scale). Powoduje to konieczność stosowania analgetyków opioidowych w skojarzeniu z innymi lekami. Z uwagi na patomechanizm powstawania bólu w chorobie zwyrodnieniowej do najczęściej stosowanych leków z grupy opioidów należą połączenia tramadolu z paracetamolem lub deksketoprofenem. Zróżnicowanie wyboru leku zależy od tego, czy występuje komponent zapalny, czy nie. Z grupy silnych opioidów w OA skuteczność analgetyczną wykazano dla buprenorfiny, oksykodonu oraz tapentadolu. Bezwzględnie należy unikać podawania fentanylu, nie jest także zalecana morfina. Warto przypomnieć, że analgetyki opioidowe stosowane w monoterapii nie są skuteczne w bólu zapalnym^2,4.

Koanalgetyki w leczeniu bólu u pacjenta z OA

Nieprawidłowo leczony ból u pacjentów z OA może doprowadzać do pojawiania się cech bólu neuropatycznego w przebiegu OA. Szacuje się, że nawet u ponad 30% pacjentów występuje komponent neuropatyczny w przebiegu OA. W tej populacji najczęściej stosowane leki z grupy koanalgetyków to: duloksetyna, milnacypran, a także pregabalina lub gabapentyna^2,4.

Leki z grupy SYSADOA u pacjentów z OA

W terapii choroby zwyrodnieniowej stawów oprócz klasycznych analgetyków na każdym etapie dopuszcza się stosowanie leków z grupy SYSADOA, które mają działanie przeciwbólowe i chondroprotekcyjne. Do najczęściej włączanych produktów leczniczych z tej grupy zalicza się: siarczan glukozaminy i chondroityny oraz wyciąg z awokado i soi. Od wielu lat toczy się dyskusja, czy suplementacja glukozaminy i chondroityny może hamować destrukcję chrząstki stawowej w przebiegu OA. Z uwagi na interakcję farmakokinetyczną na etapie wchłaniania nie zaleca się stosowania produktów zawierających w jednej tabletce glukozaminę i chondroitynę. Co więcej, biodostępność glukozaminy z przewodu pokarmowego może być także redukowana poprzez jednoczesne podawanie paracetamolu⁶. Wyniki badań wskazują, że suplementy diety zawierające glukozaminę i chondroitynę nie wpływają na poprawę parametrów^2-4. Badania prowadzone z zastosowaniem preparatów przepisywanych na receptę, w których jest podawana określona dawka ocenianego środka, wskazują ich przewagę nad placebo. Zarówno chondroityna, jak i glukozamina są dobrze tolerowane przez pacjentów i wywołują niewiele działań niepożądanych. Podkreśla się rolę i konieczność długoterminowego stosowania preparatów glukozaminy i chondroityny, które może opóźnić destrukcję stawu, szczególnie jeśli zmiany nie są zbyt zaawansowane. Wybór terapii analgetycznej u pacjenta z OA musi być indywidualizowany. Skuteczną terapię umożliwia znajomość mechanizmów powstawania bólu u pacjentów z OA.