dr hab. n. med. Jarosław Woroń

Inhibitory pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitor) są najsilniejszymi lekami hamującymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku stosowanymi w terapii chorób przewodu pokarmowego, w których kwas odgrywa kluczową rolę. W tabeli 1 zebrano wskazania do stosowania leków z grupy PPI z zaznaczeniem ich istotności.

Tabela 1. Wskazania do stosowania leków z grupy PPI

Tabela 2. Inhibitory pompy protonowej a eradykacja Helicobacter pylori

Jak odnotowano w tabeli 1, leki z grupy PPI są rekomendowane w schematach eradykacyjnych Helicobacter pylori. W tabeli 2 zebrano praktyczne informacje dotyczące mechanizmów działania leków z grupy PPI, które uzasadniają ich stosowanie w tym wskazaniu.   

Właściwości farmakologiczne wszystkich PPI są podobne. Wszystkie PPI są podawane ogólnie, jako proleki, w postaci rozpuszczających się w jelicie tabletek lub kapsułek, po to aby uchronić czynne substancje przed działaniem kwaśnego środowiska przy ich przejściu przez żołądek. Wchłanianie odbywa się w odcinku bliższym jelita cienkiego. Wszystkie PPI charakteryzuje krótki okres półtrwania w surowicy, który wynosi pomiędzy 1 a 2 godzinami, jednak ich czas działania jest długi z uwagi na szczególny mechanizm działania. Inhibitory pompy protonowej są lipofilnymi, słabymi zasadami, przechodzą przez błonę komórek ściennych żołądka do kwaśnych kanalików tych komórek, gdzie ulegają akumulacji, przyłączają proton i tworzą aktywny sulfenamid, który wiąże się wiązaniem kowalencyjnym z enzymem H⁺/K⁺-ATP-azy. Powoduje to nieodwracalne zahamowanie produkcji kwasu, ponieważ zablokowany enzym nie może transportować jonów wodorowych do światła żołądka i wymieniać ich na jony potasowe. Transport jonów Cl^– odbywa się w sposób bierny. Jon Cl^– przechodzi z cytoplazmy do światła kanalika, a K⁺ odwrotnie – wraca do cytoplazmy. Aby produkcja kwasu została przywrócona, komórki ścienne muszą syntetyzować nowe białko, enzym H⁺/K⁺-ATP-azę. Rabeprazol najszybciej jest konwertowany do sulfenamidu i najszybciej odczepia się od ATP-azy, w efekcie najszybciej powoduje zahamowanie wydzielania kwasu i najkrócej działa. Nową klasę inhibitorów pompy protonowej tworzą tzw. PPI odwracalne, które w przeciwieństwie do nieodwracalnych są aktywne przy braku pobudzania wydzielania kwasu, i dlatego efekt ich działania występuje szybciej, już po pierwszej dawce.

Inhibitory pompy protonowej są dobrze tolerowane, a częstość występowania działań niepożądanych jest podobna do placebo i wynosi mniej niż 5%, aczkolwiek warto pamiętać, że jest osobniczo zmienna. Najczęściej występujące działania niepożądane to: bóle głowy, biegunka, bóle brzucha i nudności. Z wyjątkiem biegunki objawy niepożądane po PPI nie zależą od wieku chorego, stosowanej dawki czy też czasu leczenia. Biegunka jest skorelowana z siłą zahamowania wydzielania kwasu, co może prowadzić do zmiany flory bakteryjnej jelita. Inhibitory pompy protonowej są przeciwwskazane u pacjentów z podawaną w wywiadzie nadwrażliwością na nie, ostrożnie należy je stosować u osób z chorobami wątroby.

Inhibitory pompy protonowej z powodu podwyższania pH w żołądku mogą zmieniać wchłanianie słabych kwasów i zasad. Mogą więc hamować wchłanianie takich leków, jak: azolowe leki przeciwgrzybicze, fluorochinolony, sole żelaza, sole potasu i magnezu oraz witamina B₁₂. Inhibitory pompy protonowej są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 i mogą zmieniać metabolizm wielu innych leków przez pobudzanie lub hamowanie enzymów tego cytochromu.

Najsilniej zmienia się aktywność cytochromu P450 pod wpływem omeprazolu; inne PPI wpływają na cytochrom słabiej i ich znaczenie kliniczne pod tym względem jest mniejsze. Interakcje dotyczą głównie izoenzymów 2C19 i 3A4 cytochromu P450.

U pacjentów stosujących politerapię należy zwrócić szczególną uwagę na leczenie omeprazolem, który z uwagi na swój profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK/PD) indukuje w grupie PPI największą liczbę interakcji farmakokinetycznych.

Interakcje omeprazolu

Największa liczba interakcji omeprazolu wynika z uwarunkowań farmakokinetycznych, co bezpośrednio wiąże się z faktem, że omeprazol wykazuje działanie hamujące w stosunku do 2 istotnych w metabolizmie leków izoenzymów cytochromu P450, jakimi są 2C9 oraz 2C19. W sytuacji gdy pacjent przyjmuje jednocześnie leki metabolizowane przez te izoenzymy oraz omeprazol, dochodzi do podwyższenia ich stężenia w surowicy, a w wielu przypadkach także do wydłużenia okresu półtrwania, co w konsekwencji doprowadza do pojawiania się działań niepożądanych o obrazie klinicznym charakterystycznym dla jednocześnie przyjmowanych leków.

Tabela 3. Leki metabolizowane przez izoenzym 2C9 cytochromu P450

Tabela 4. Leki metabolizowane przez izoenzym 2C19 cytochromu P450

Warto przypomnieć, że z uwagi na uwarunkowania farmakokinetyczne omeprazol charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową, co sprzyja występowaniu interakcji farmakokinetycznych. Omeprazolu w żadnym wypadku nie należy stosować jednocześnie z warfaryną oraz acenokumarolem. Połączenie to zawsze prowadzi do zwiększenia ryzyka krwawienia z uwagi na hamowanie metabolizmu leków przeciwzakrzepowych należących do grupy antywitamin K. Druga inter­akcja, która jest powszechna i prowadzi do synergicznego upośledzenia funkcji mitochondriów z licznymi konsekwencjami dla pacjenta, jest skutkiem połączenia fluorochinolonów stosowanych systemowo oraz omeprazolu. Upośledzenie funkcji mitochondriów wynika z faktu, że omeprazol wykazuje zdolność do hamowania transporterów acylokarnityny. Podobnie nie zaleca się stosowania omeprazolu u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19, właśnie z uwagi na niekorzystny wpływ na funkcje mitochondriów. W przypadku stosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego antagonistów wapnia z grupy pochodnych 1,4-dihydropirydyny (amlodypina, lerkanidypina, nitrendypina, felodypina) należy pamiętać, że podawany jednocześnie omeprazol nasila działanie hipotensyjne oraz zwiększa ryzyko wystąpienia hipotonii. W tabelach 3 i 4 zebrano leki, z którymi jednocześnie stosowany omeprazol może indukować interakcje farmakokinetyczne skutkujące działaniami niepożądanymi o różnym obrazie klinicznym.   

Warto zwrócić uwagę na to, że interakcja omeprazolu z diklofenakiem ma znaczenie kliniczne w aspekcie indukowania działań niepożądanych w sytuacji, gdy diklofenak jest stosowany w dawce dobowej 150 mg. Na rynku farmaceutycznym jest dostępne połączenie diklofenaku w dawce 75 mg z omeprazolem w dawce 20 mg, i to ono jest jak najbardziej rekomendowane w przypadkach, gdy istnieje konieczność jednoczesnego podania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) z PPI.

Należy pamiętać, że ryzyko interakcji jest wyższe w populacji pacjentów wolno metabolizujących leki (poor metabolizers) w zakresie izoenzymów cytochromu P450 i objawy u nich mają bardziej nasilony charakter.

Leki takie, jak pantoprazol, dekslanzoprazol i rabeprazol, powodują mniej interakcji farmakokinetycznych, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z wielochorobowością, którzy stosują jednocześnie wiele preparatów.