Jak już wspomniano, w metabolizmie omeprazolu i esomeprazolu uczestniczy przede wszystkim izoenzym CYP2C19, w metabolizmie lanzoprazolu w porównywalnym stopniu biorą udział izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4, pantoprazol jest częściowo metabolizowany przez sulfotransferazę nienależącą do układu cytochromu P450, natomiast rabeprazol podlega głównie przemianom nieenzymatycznym. Omeprazol jest metabolizowany do 3 nieaktywnych metabolitów, tj. sulfonu omeprazolu, 5-hydroksyomeprazolu i 5-O-desmetylo­meprazolu. R-enancjomer omeprazolu jest niemal wyłącznie metabolizowany przez CYP2C19 do 5-hydroksyomeprazolu, podczas gdy esomeprazol będący S-enancjomerem omeprazolu jest w 73% metabolizowany via CYP2C19 do 5-O-des­metylomeprazolu (w 46%) i 5-hydroksyomeprazolu (w 27%) oraz w 27% via CYP3A4 do sulfonu omeprazolu. Stereo­selektywny metabolizm omeprazolu sprawia, że całkowity klirens dla esomeprazolu jest niższy niż klirens dla R-ome­prazolu, co skutkuje wyższymi stężeniami esomeprazolu w osoczu in vivo. Ponieważ obszar pod krzywą (AUC – area under the curve) koreluje ze stopniem hamowania wydzielania żołądkowego, można przypuszczać, że esomeprazol będzie zapewniał lepszą kontrolę wydzielania HCl w porównaniu z mieszaniną racemiczną, jaką jest omeprazol. Oba enancjomery w tym samym stopniu hamują wydzielanie HCl w izolowanych gruczołach żołądkowych in vitro. Między­osobnicze różnice w zakresie aktywności metabolicznej cytochromu P450 są determinowane zarówno genetycznie, jak i przez czynniki środowiskowe, w tym leki. Najlepiej poznany jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C19. Osoby szybko metabolizujące (extensive metabolizers) cechuje wyższy w porównaniu z osobami wolno metabolizującymi klirens dla tych inhibitorów pompy protonowej (p = 0,001). Niższe wartości śródżołądkowego pH u osób szybko metabolizujących w porównaniu z wolno metabolizującymi obserwowano również po 8 dniach podawania lanzoprazolu w dawce 30 mg/24 h. Stosując inhibitory pompy protonowej w praktyce klinicznej, nie znamy genotypu pacjenta. W przypadku braku reakcji pozostaje nam zwiększenie dawki lub zmiana stosowanego inhibitora na inny, mniej podatny na genetycznie uwarunkowaną międzyosobniczą zmienność. Osoby wolno metabolizujące stanowią 3-5% rasy kaukaskiej.

Interakcje PPI z innymi lekami

Inhibitory pompy protonowej, podobnie jak większość substancji, wchodzą w reakcje z lekami stosowanymi równocześnie przez pacjenta. Wszystkie PPI są metabolizowane przez cytochromy P450 (w tym CYP2C19, CYP3A4), które uczestniczą w metabolizmie wielu leków. Leki zobojętniające oraz antagoniści receptora H2 zmniejszają skuteczność PPI ze względu na ich aktywację w środowisku kwaśnym. Inhibitory pompy protonowej redukują biodostępność NLPZ podawanych drogą doustną z wyjątkiem nabumetonu, który nie ma charakteru słabego kwasu.

Lanzoprazol zmniejsza stężenie teofiliny, natomiast zwiększa fenytoiny, karbamazepiny i takrolimusu. Fluwoksamina może zwiększać stężenie lanzoprazolu. Łączne stosowanie lanzoprazolu z klarytromycyną powoduje zwiększenie stężenia we krwi obydwu leków, natomiast z amoksycyliną spowalnia wchłanianie tego antybiotyku. Lanzoprazol może zmniejszać skuteczność doustnej antykoncepcji hormonalnej.

Esomeprazol może spowalniać metabolizm diazepamu, cytalopramu oraz fenytoiny. Klarytromycyna natomiast zwiększa ekspozycję na esomeprazol.

Pantoprazol powoduje mniej interakcji. Nie wchodzi w inter­akcje z: kofeiną, teofiliną, klarytromycyną, amoksycyliną, metronidazolem, diazepamem, diklofenakiem, naproksenem, digoksyną, etanolem, lewotyroksyną, nifedypiną, metoprololem, warfaryną, cyklosporyną, takrolimusem.

Rabeprazol ma mniej udokumentowanych interakcji w porównaniu z omeprazolem. Potwierdzono, że może zmniejszać stężenie ketokonazolu oraz zwiększać stężenie w osoczu digoksyny, cyklosporyny i warfaryny.

Tabela 5. Parametry eliminacyjne leków z grupy inhibitorów pompy protonowej

Stosowanie PPI w profilaktyce podczas terapii przeciwpłytkowej klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym może skutkować powstaniem potencjalnie ważnych klinicznie interakcji. Prowadzone są systematyczne badania oceniające bezpieczeństwo terapii skojarzonej z PPI. Preferowane są najmniej hamujące CYP2C19 – pantoprazol, rabeprazol i dekslanzoprazol. Potwierdzono niekorzystny wpływ omeprazolu na farmakokinetykę klopidogrelu, co w konsekwencji może zmniejszać jego działanie przeciwpłytkowe. Wykazano natomiast, że pantoprazol i esomeprazol nie zmieniają istotnie jego skuteczności. Z uwagi na profil PK/PD tych leków część z nich wymaga podawania mniej więcej pół godziny przed posiłkiem. Wynika to z faktu, że najsilniejszym bodźcem wydzielniczym dla żołądka jest przyjęcie pokarmu. Pojedyncza dawka PPI hamuje ponad 2/3 pomp protonowych, dlatego też skuteczność działania tej grupy leków następuje w przypadku kontynuacji terapii. Z badań farmakokinetycznych wynika, że niektóre PPI mogą być podawane niezależnie od posiłku. Zaliczamy do nich dekslanzoprazol i pantoprazol. Leki z grupy PPI wykazują różnice w parametrach eliminacyjnych. Praktyczne informacje na ten temat zebrano w tabeli 5. 

Drogi eliminacji poszczególnych PPI są istotnym kryterium wyboru leku u pacjentów z zaburzeniami mechanizmów eliminacyjnych wynikającymi z chorób współistniejących występujących u pacjenta.

Tabela 6. Objawy niepożądane, które mogą wystąpić u pacjentów stosujących leki z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI)

Oczywiście u pacjentów stosujących leki z grupy PPI mogą wystąpić objawy niepożądane o różnym obrazie klinicznym, w większości są one łatwe do przewidzenia i prewencji. W tabeli 6 zebrano działania niepożądane, z jakimi spotykamy się w praktyce klinicznej. 

Podsumowanie

Stosując leki z grupy PPI, należy pamiętać o kilku bardzo istotnych zasadach:

• Leki z grupy PPI należy stosować tylko w przypadku istnienia wskazań.
• Nie należy stosować leków z grupy PPI na wszelki wypadek, a szczególnie jako „osłony” u pacjentów przyjmujących polifarmakoterapię. Mogą one indukować liczne interakcje farmakokinetyczne, w tym redukować biodostępność leków z przewodu pokarmowego.
• PPI, redukując ryzyko wystąpienia gastropatii, zwiększają ryzyko indukowania enteropatii.
• Wybór leku z grupy PPI musi być zindywidualizowany.
• Czas stosowania PPI oraz ich dawka muszą być dobrane indywidualnie do pacjenta.
• Należy zwrócić uwagę na wskazania w populacji senioralnej z uwagi na zmiany w zakresie funkcjonowania przewodu pokarmowego oraz w profilu PK/PD związane ze starzeniem.
• Skuteczność oraz bezpieczeństwo terapii PPI powinny być monitorowane.
• W przypadku stosowania leków z grupy PPI należy pamiętać o ryzyku sumowania ich działań niepożądanych z innymi jednocześnie przyjmowanymi lekami.
• Należy znać profil działań niepożądanych leków z grupy PPI.
• Przewlekłe stosowanie PPI może indukować dysbiozę, co z kolei wtórnie może zmieniać przebieg innych współistniejących chorób.