dr n. med. Robert Rupiński

dr n. med. Krzysztof Rell

Niezaspokojone potrzeby terapii choroby zwyrodnieniowej stawów

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) stanowi najczęstsze przewlekłe schorzenie układu ruchu u człowieka. Jedno­cześnie występowanie ChZS na świecie stale znacząco wzrasta – od 1990 do 2020 roku liczba chorych zwiększyła się o 132,2%, a w samym 2020 roku zgłoszono 595 mln nowych przypadków¹. Przewiduje się, że do 2050 roku liczba przypadków ChZS kolana (gonartroza) wzrośnie o 74,9%, ręki o 48,6%, stawu biodrowego (koksartroza) o 78,6%, a ChZS w innych lokalizacjach o 95,1%. Według Głównego Urzędu Statystycz­nego w Polsce w 2019 roku ChZS stanowiła 15,5% wszystkich chorób przewlekłych u osób dorosłych i jednocześnie odnotowano wzrost tego rozpoznania w porównaniu z 2014 rokiem (15,2%)².

Głównymi klinicznymi objawami ChZS są występowanie bólu i uczucie sztywności stawu. Początkowo dolegliwości pojawiają się jedynie przy długotrwałych obciążeniach stawu, następnie stale towarzyszą wykonywaniu ruchów, by w końcowym etapie choroby występować również w spoczynku (czasem także w nocy). Niepełnosprawność związana z ChZS jest przede wszystkim zależna od obecności i nasilenia bólu, który negatywnie wpływa na mobilność i jakość życia, ograniczając zaangażowanie zawodowe, społeczne oraz niekorzystnie wpływając na jakość snu³. Z powodu braku aktywności fizycznej pacjenci z ChZS są bardziej podatni na rozwój chorób układu krążenia, hipercholesterolemii, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy oraz związanej z nimi ogólnej śmiertelności⁴.

W związku z powyższym ChZS odgrywa bardzo istotną rolę w farmakoekonomice – powoduje znaczne wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej, rodzi wysokie koszty bezpośrednie i pośrednie⁵.

Celem leczenia ChZS jest zniesienie bólu i poprawa funkcji zajętego stawu, co bezpośrednio przekłada się na poprawę jakości życia. Terapia opiera się na interwencjach niefarma­kologicznych, farmakoterapii oraz leczeniu chirurgicznym, w zależności od stadium choroby (stopnia destrukcji stawu)⁶. Działania niefarmakologiczne zawsze powinny poprzedzać inne metody leczenia zgodnie z rekomendacjami europejskich i amerykańskich towarzystw naukowych. Podstawą leczenia farmakologicznego jest rozsądne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Nadal nie ma natomiast leków, które ingerując w patogenezę choroby, mogłyby hamować destrukcję chrząstki stawowej, czyli tzw. leków modyfikujących postęp ChZS (DMOAD – disease-modifying osteoarthritis drug). Leki o takim mechanizmie działania stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) czy spondyloartropatiach w istotny sposób ograniczyły zapotrzebowanie na działające objawowo NLPZ. Brak DMOAD to główna, chociaż nie jedyna, niezaspokojona potrzeba medycyny XXI wieku w zakresie ChZS. Wśród innych istotnych należy wymienić:

• niesformułowanie jednoznacznych zaleceń dotyczących terapii zaostrzeń i silnego bólu w przebiegu ChZS
• niewystarczające dane odnoszące się do leczenia multimodalnego (terapie wielolekowe) dostosowanego do potrzeb konkretnego pacjenta⁷
• różniące się stanowiska ekspertów w zakresie klinicznej przydatności tzw. wolno działających leków objawowych w ChZS (SYSADOA – symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis)
• brak jednoznacznego wskazania w dowodach naukowych roli terapii iniekcyjnych (dostawowe podanie kwasu hialuronowego, glikokortykosteroidów, osocza bogatopłytkowego)
• brak standardów z zakresu postępowania ograniczającego działania niepożądane NLPZ przede wszystkim ze strony układu sercowo-naczyniowego i górnego odcinka przewodu pokarmowego, w szczególności u pacjentów stosujących długotrwałe terapie.

Biorąc pod uwagę wymienione wyżej niedostatki farmakoterapii ChZS, wydaje się, że obecnie podstawowe znaczenie mają działania zmierzające do optymalizacji leczenia przeciwbólowego, w tym przede wszystkim jak najlepszego wykorzystania możliwości NLPZ. Odpowiedni dobór terapii lekami z tej grupy pozwala na zwiększenie skuteczności oraz poprawę bezpieczeństwa, co stanowi podstawę indywidualnego podejścia do pacjenta z ChZS (tzw. terapia szyta na miarę).

Zalety duetu – bezpieczeństwo gastrologiczne

Ocenia się, że dyspepsja związana ze stosowaniem NLPZ dotyczy 25-30% pacjentów⁸. Jest to zatem jedno z najczęstszych działań niepożądanych w przebiegu leczenia ChZS. Obecnie stosuje się kilka strategii zmierzających do redukcji występowania powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z przyjmowaniem NLPZ. Najczęściej zamienia się klasyczny NLPZ na selektywny inhibitor cyklooksygenazy 2 (koksyb) lub dołącza inhibitor pompy protonowej (PPI – proton-pump inhibitor) czy mizoprostol⁹. Pacjentom ze stwierdzonym podwyższonym ryzykiem krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego zawsze zaleca się przyjmowanie PPI w trakcie terapii NLPZ¹⁰.

Na naszym rynku pojawiło się już drugie połączenie NLPZ z PPI w jednej tabletce. Pierwsze, zarejestrowane kilka lat temu, to kapsułka zawierająca 75 mg diklofenaku oraz 20 mg omeprazolu. Od niedawna dostępna jest również tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierająca 500 mg naproksenu i 20 mg esomeprazolu magnezu (Na-Es). To skojarzone połączenie zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego wskazane jest do stosowania w leczeniu objawowym ChZS, RZS i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) u pacjentów powyżej 18 roku życia z ryzykiem owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy związanym ze stosowaniem NLPZ oraz u tych, u których przyjmowanie małych dawek naproksenu i innych NLPZ było niewystarczające¹¹.

W dwóch 12-tygodniowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III wykazano, że połączenie w jednej tabletce naproksenu i esomeprazolu charakteryzuje się wysoką skutecznością i bezpieczeństwem. Do badań włączono łącznie ponad 1200 pacjentów ≥50 lat z objawową chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, którzy losowo (2 : 2 : 1) otrzymywali Na-Es 2 razy dziennie (500/20 mg), celekoksyb 200 mg raz dziennie lub placebo. Połączenie naproksenu i esomeprazolu magnezu okazało się skuteczniejsze od placebo i porównywalne z celekoksybem w zakresie redukcji bólu i poprawy funkcji w skali Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)¹². Podobnie dobre wyniki uzyskano w zakresie bezpieczeństwa gastrologicznego – pacjenci przyjmujący Na-Es i celekoksyb nie różnili się w ocenie nasilenia dyspepsji w skali modified Severity of Dyspepsia Assessment (mSODA), częstości działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz przypadków przerwania leczenia z tego powodu (<4% w obu badaniach)¹³. Pacjenci leczeni Na-Es raportowali ponadto istotnie więcej dni wolnych od zgagi w porównaniu z osobami przyjmującymi celekoksyb.

Wykazano również, że połączenie Na-Es (500/20 mg 2 ×/24 h) wiązało się z istotnie niższą częstością występowania potwierdzonych endoskopowo wrzodów żołądka w porównaniu z samym naproksenem w formie tabletki dojelitowej (500 mg 2 ×/24 h) u osób przyjmujących kardiologiczne dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) (3% vs 28,4%; p <0,001) i niestosujących tego leku (6,4% vs 22,2%; p <0,001)¹⁴.

W otwartym wieloośrodkowym badaniu klinicznym 239 pacjentów chorujących na ChZS lub RZS, u których występowało podwyższone ryzyko powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, było leczonych Na-Es (500/20 mg 2 ×/24 h)¹⁵. Pełny 12-miesięczny okres terapii ukończyło 135 pacjentów. W grupie tej działania niepożądane związane z przyjmowaniem NLPZ wystąpiły u 23,7% osób, odnotowano niewiele poważnych działań niepożądanych i nie stwierdzono zgonów. Autorzy badania ocenili, że długotrwałe leczenie Na-Es u pacjentów z już stwierdzonym podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego nie koreluje z nowymi problemami związanymi z bezpieczeństwem, w tym działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego i sercowo-naczyniowego.

Połączenie w jednej tabletce naproksenu (500 mg) i esomeprazolu (20 mg) zostało zarejestrowane w celu zmniejszenia bólu i innych klinicznych objawów towarzyszących ChZS, RZS i ZZSK u pacjentów, u których występuje ryzyko owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego związane z przyjmowaniem NLPZ. Wykazano, że taka forma gastroprotekcji (lek złożony) ze względu na lepsze przestrzeganie planu terapeutycznego (adherence) jest skuteczniejsza od oddzielnego przyjmowania NLPZ i PPI. Szacuje się, że ryzyko powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego wśród stosujących NLPZ wzrasta o 16% na każde 10% spadku adherence¹⁶. Warto jednocześnie zwrócić uwagę na zalety samego naproksenu w kontekście bezpieczeństwa kardiologicznego oraz skuteczności w terapii ChZS.

Naproksen – bezpieczeństwo kardiologiczne

Zahamowanie aktywności cyklooksygenazy 2 (COX2) pod wpływem NLPZ w zmienionych zapalnie tkankach zmniejsza syntezę prostaglandyn i przynosi korzystny efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny. Jednak w komórkach śródbłonka zahamowanie COX2 prowadzi do redukcji syntezy prosta­cykliny, powodując zwiększoną agregację płytek i efekt prozakrzepowy. To niekorzystne działanie może skutkować retencją sodu i wody, podwyższać wartości ciśnienia tętniczego, pogarszać wydolność krążenia i nerek. Większość NLPZ powoduje także zahamowanie aktywności izoformy cyklooksygenazy 1 (COX1) w płytkach krwi, korzystnie zmniejszając syntezę tromboksanu i wywierając efekt antyagregacyjny.