Niesteroidowe leki przeciwzapalne różnią się siłą działania na COX1 i COX2, co sprawia, że korzyści kliniczne i częstość działań niepożądanych ze strony układu krążenia i przewodu pokarmowego nie są takie same. Naproksen hamuje silniej COX1 niż COX2. Dzięki temu możemy oczekiwać mniejszego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych – zahamowanie COX1 w płytkach równoważy prozakrzepowy efekt zahamowania COX2 w komórkach śródbłonka w większym stopniu niż w przypadku innych preparatów. Lepszy profil bezpieczeństwa kardiologicznego naproksenu w porównaniu z innymi lekami z grupy NLPZ może być spowodowany prawie całkowitą 12-godzinną supresją syntezy tromboksanu w płytkach krwi¹⁷.

Ze względu na bardzo częste stosowanie NLPZ (dostępnych także bez recepty) i powszechne występowanie chorób układu krążenia profil bezpieczeństwa kardiologicznego tych leków nabiera dużego znaczenia. Należy podkreślić, że ryzyko powikłań kardiologicznych i gastrologicznych zależy przede wszystkim od dawki stosowanego leku, czasu trwania terapii, innych równocześnie przyjmowanych leków oraz wieku pacjenta. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zwiększają wyjściowe ryzyko sercowo-naczyniowe pacjenta zależne od takich czynników, jak obecność chorób towarzyszących, szczególnie niewydolności krążenia, choroby wieńcowej, przebytego zawału serca, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, RZS, a także palenie papierosów i wysokie stężenie cholesterolu. Wyjściowa ocena ryzyka musi zostać dokonana u każdego pacjenta przed planowaną, zwłaszcza dłużej trwającą, terapią NLPZ. Im wyższe jest to ryzyko, tym z większą ostrożnością musimy dobierać konkretny preparat NLPZ. W pewnych sytuacjach (np. zaawansowana niewydolność serca, niedawno przebyty zawał serca lub operacja pomostowania naczyń wieńcowych) NLPZ nie powinny być w ogóle stosowane.

W licznych pracach klinicznych naproksen wyróżniał się mniejszym ryzykiem sercowo-naczyniowym niż inne NLPZ. W metaanalizie 639 badań z randomizacją opublikowanej w czasopiśmie „Lancet” wykazano, że naproksen nie zwiększał istotnie ryzyka sercowo-naczyniowego w przeciwieństwie do diklofenaku, ibuprofenu i różnych koksybów ocenianych łącznie¹⁸. Stosowanie naproksenu u prawie 49 000 pacjentów nie powodowało kolejnych epizodów zawałów lub udarów, chociaż wiązało się z dodatkowymi niepożądanymi powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego. Duże metaanalizy obejmujące łącznie blisko 300 000 pacjentów wykazały, że naproksen, w przeciwieństwie do diklofenaku, ibuprofenu i koksybów, nie zwiększał istotnie ryzyka sercowo-naczyniowego¹⁹.

W 2016 roku opublikowano wyniki randomizowanego badania PRECISION, w którym u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową lub RZS oraz podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym nie udokumentowano istotnych różnic w częstości powikłań sercowo-naczyniowych w grupach leczonych celekoksybem lub naproksenem²⁰. Warto jednak podkreślić, że prawie 50% pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg przerwało terapię (najczęściej z powodu jej nieskuteczności) – relatywnie niższa i mniej skuteczna dawka celekoksybu mogła ograniczać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

W opracowaniach publikowanych po zakończeniu badania PRECISION podkreśla się, że ze względu na neutralny profil kardiologiczny u pacjentów z ChZS lub RZS powinien być preferowany naproksen w najmniejszej skutecznej dawce²¹. W grupie pacjentów bez obciążeń kardiologicznych stosowanie naproksenu lub ibuprofenu nie zwiększało ryzyka sercowo-naczyniowego niezależnie od dawki²². W wielu zaleceniach lub wytycznych z różnych ośrodków oraz wnioskach z metaanaliz podkreśla się lepszy profil bezpieczeństwa kardiologicznego naproksenu.

American Heart Association w 2005 roku na podstawie licznych metaanaliz badań z randomizacją i obserwacyjnych wydało opinię, że naproksen powinien być NLPZ z wyboru u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym²³. Amerykańska Food and Drug Administration (FDA) podkreśla, że nie ma całkowicie bezpiecznego NLPZ, także w odniesieniu do powikłań sercowo-naczyniowych, jednak ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po naproksenie jest dwukrotnie niższe niż po diklofenaku i ibuprofenie²⁴. European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) podkreśla, że naproksen wykazuje najmniejsze ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych²⁵.

W opracowaniu z 2020 roku skierowanym do lekarzy podstawowej opieki medycznej zaleca się w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym wybór naproksenu z dodatkiem PPI lub celekoksybu w małej dawce, jeśli ona wystarcza²⁶.

Również w zaleceniach opublikowanych w 2023 roku na podstawie duńskich rejestrów medycznych preferuje się stosowanie naproksenu wraz z PPI u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym²⁷. Znaczenie kliniczne inter­akcji pomiędzy naproksenem a ASA jest niejasne. U pacjentów otrzymujących równocześnie ASA ze wskazań kardiologicznych zaleca się podawanie naproksenu lub celekoksybu w połączeniu z PPI 2 godziny po przyjęciu ASA.

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego połączenia naproksenu z esomeprazolem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością serca¹¹. Wskazane jest zachowanie ostrożności u pacjentów ze źle kontrolowanym nadciś­nieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych, chorobą naczyń mózgu oraz czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (cukrzyca, palenie papierosów, hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze). Naproksenu nie należy podawać w niewydolności nerek, jeśli współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate) spada <30 ml/min. Przed rozpoczęciem terapii NLPZ zawsze należy oszacować wyjściowe ryzyko powikłań ser­cowo-naczyniowych oraz ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, które mają decydujący wpływ na wybór konkretnego preparatu w monoterapii lub przy równoczesnym stosowaniu PPI. Podczas terapii naproksenem, podobnie jak każdym NLPZ, konieczne jest monitorowanie ciśnienia tętniczego i objawów niewydolności serca.

Naproksen – wysoka skuteczność nie tylko w ChZS

Naproksen jest pochodną kwasu propionowego o silnym działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym. Po raz pierwszy został wprowadzony do leczenia w 1976 roku i od blisko pół wieku stanowi jeden z najczęściej przepisywanych NLPZ. Wysoka skuteczność przeciwzapalna naproksenu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych w ChZS oraz RZS. Obecnie dysponujemy metaanalizami tych badań, które wysoko pozycjonują skuteczność terapii naproksenem.

W opublikowanej w 2015 roku dużej metaanalizie sieciowej (ponad 146 000 pacjentów chorujących na ChZS i RZS) wykazano, że skuteczność naproksenu (1000 mg/24 h) jest porównywalna w zakresie zmniejszenia bólu i poprawy funkcji ze skutecznością diklofenaku (100 mg/24 h), etorykoksybu (60 mg/24 h), celekoksybu (200 mg/24 h) oraz ibuprofenu (2400 mg/24 h)²⁸. Jednocześnie ryzyko odstawienia naproksenu niezależnie od przyczyny (działania niepożądane oraz nieskuteczność terapii) okazało się podobne w przypadku naproksenu, celekoksybu i diklofenaku. Metaanaliza oceniająca skuteczność długotrwałego (powyżej 12 miesięcy) leczenia pacjentów z ChZS kolana (47 randomizowanych badań klinicznych, ponad 22 000 pacjentów) potwierdziła wysoką skuteczność przeciwbólową naproksenu – porównywalną z etorykoksybem, nimesulidem oraz dostawowymi wstrzyknięciami kwasu hialuronowego²⁹. Naproksen okazał się także najskuteczniejszym NLPZ w metaanalizie 21 badań klinicznych obejmujących pacjentów chorujących na RZS³⁰. W dawce 750-1000 mg/24 h skuteczniej niż placebo redukował ból, poprawiał funkcję i ogólną ocenę pacjenta, redukował liczbę stawów bolesnych i obrzękniętych. O sile działania przeciwzapalnego świadczy również to, że efekty stosowania naproksenu w dawce 750 mg/24 h były porównywalne z kolchicyną w 7-dniowej terapii ostrego napadu dny moczanowej w otwartym wieloośrodkowym badaniu klinicznym Colchicine Or Naproxen Treatment for ACute gouT (CONTACT)³¹. Na­pro­ksen wykazał się ponadto dobrą skutecznością kliniczną w terapii ChZS w innych lokalizacjach niż staw kolanowy i staw biodrowy, w tym także w przypadku zmian zwyrodnieniowych rąk³².

Wydaje się, że silny efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny naproksenu obserwowany w ChZS wynika również z bardzo dobrej penetracji leku do płynu stawowego³³. W badaniu oceniającym farmakokinetykę naproksenu (407 pacjentów z wysię­kiem w stawie kolanowym w przebiegu gonartrozy) wykazano, że po podaniu doustnym (jednorazowa dawka 1100 mg) lek szybko osiąga stężenie w płynie stawowym (wartość maksymalna po 7,5 h) utrzymujące się na klinicznie istotnym poziomie w ciągu 24 h (t_0,5 = 31 ±12 h).

W badaniach eksperymentalnych udokumentowano ponadto, że silne działanie przeciwzapalne naproksenu wynika nie tylko z hamowania COX1 i COX2. W badaniach in vitro i in vivo potwierdzono kilka tzw. pozacyklooksygenazowych mechanizmów działania leku. Naproksen może bezpośrednio hamować produkcję interleukiny 1β (IL1β) przez ludzkie monocyty i makrofagi obecne w płynie stawowym, a przez to zmniejszać stężenie innych cytokin prozapalnych (IL6, IL8 i czynnika martwicy nowotworów α [TNFα – tumor necrosis factor])³⁴. W modelach laboratoryjnych działania te prowadzą również do spowolnienia degradacji chrząstki, co klinicznie mogłoby się przekładać na efekt chondroprotekcyjny (spowolnienie destrukcji chrząstki stawowej)³⁵. Siła działania przeciwbólowego oraz efekty pozacyklooksygenazowe spowodowały, że naproksen zyskał w ostatnich latach miano NLPZ multifunkcjonalnego³⁶.

Zalety duetu – postać leku ma znaczenie

Połączenie naproksenu z esomeprazolem zostało opracowane jako sekwencyjny preparat tabletkowy scalający zewnętrzną warstwę esomeprazolu magnezu o natychmiastowym uwalnianiu i rdzeń naproksenu powlekany dojelitowo o opóźnionym uwalnianiu. W rezultacie esomeprazol jest uwalniany w żołądku przed rozpuszczeniem naproksenu w jelicie cienkim. Powłoka dojelitowa zapobiega uwalnianiu naproksenu przy pH <5, zapewniając ochronę przed możliwą miejscową toksycznością żołądkową. Tak skonstruowana tabletka gwarantuje zarówno silne działanie przeciwbólowe (naproksen), jak i maksymalny poziom gastroprotekcji związany z poprawą przestrzegania zaleceń lekarskich (compliance) – pacjent nie musi pamiętać o jednoczesnym przyjmowaniu dwóch tabletek w odpowiedniej sekwencji czasowej. Wysoką skuteczność i bezpieczeństwo połączenia Na-Es wykazano w przypadku gonartrozy we wspomnianych już randomizowanych badaniach klinicznych Hochberga i Cryera^12,13. Wyniki najnowszego badania przeprowadzonego w Korei Południowej potwierdziły porównywalne bezpieczeństwo Na-Es i celekoksybu³⁷. Zwracał jednak uwagę istotnie statystycznie dłuższy okres przyjmowania leku ratunkowego (paracetamol) w grupie pacjentów leczonych koksybem, co pośrednio świadczy o wysokiej skutecz­ności przeciwbólowej Na-Es. Nie wydaje się to dziwne, jeśli uwzględnimy, że we wszystkich powyższych próbach klinicznych porównywano Na-Es w maksymalnej dawce dobowej (500/20 mg 2 ×/24 h) z celekoksybem 200 mg/24 h (dawka maksymalna 400 mg/24 h). Pokazuje to jednak, że relatywnie wyższa dawka naproksenu w połączeniu Na-Es pozostaje równie bezpieczna gastrologicznie jak niższa dawka koksybu.

Ze względu na opóźnione uwalnianie naproksenu połączenie Na-Es zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie jest przeznaczone do leczenia ostrego bólu i nie było badane w tym wskazaniu. Należy jednak pamiętać, że w przebiegu ChZS i RZS mamy do czynienia przede wszystkim z dolegliwościami bólowymi o charakterze przewlekłym, a nadrzędnym celem terapeutycznym jest utrzymanie stabilnego działania analgetycznego w dłuższym okresie. Jednocześnie stale aktualna pozostaje podstawowa zasada stosowania NLPZ, która zakłada przyjmowanie leku w najkrótszym czasie i najniższej dawce koniecznej do uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego (zniesienie lub istotne klinicznie ograniczenie bólu). Wynika to z faktu, że w licznych pracach obserwowano korelację między dawką NLPZ a częstością powikłań sercowo-naczyniowych i gastrologicznych.

Stosowanie leków złożonych o uzupełniających się mecha­nizmach działania ma obecnie mocne uzasadnienie farmakologiczne³⁸. Badania produktów złożonych pokazują, że mogą one oferować bezpieczniejszą i skuteczniejszą terapię przeciwbólową, związaną m.in. z możliwością podania wyższej dawki analgetyku. Większa dawka NLPZ na początku leczenia może jednocześnie przekładać się na szybsze ustąpienie dolegliwości, a zatem krótszy całkowity czas terapii i niższą sumaryczną dawkę leku.

Miejsce połączenia naproksenu i esomeprazolu w terapii ChZS

Wspomniane na początku niezaspokojone dotychczas potrzeby i ograniczenia terapii ChZS mogą zostać przynajmniej częściowo rozwiązane za pomocą nowoczesnego połączenia naproksenu i esomeprazolu dostępnego od niedawna na polskim rynku. Wybór naproksenu w leku złożonym wydaje się optymalny ze względu na niższe ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z innymi NLPZ oraz jego silne działanie przeciwbólowo-przeciwzapalne. Umożliwia to bezpieczne stosowanie wyższych dawek (500 mg 2 ×/24 h naproksenu) przy silnych bólach lub ograniczenie się jedynie do jednej tabletki dziennie (500 mg naproksenu) przy dolegliwościach o nasileniu słabym i średnim. Warto w tym miejscu przypomnieć, że w przypadku ChZS dysponujemy badaniami wykazującymi równoważność 500 mg naproksenu przyjmowanego raz dziennie i dawki 250 mg 2 ×/24 h w zakresie aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej³⁹. W tym kontekście niższa, ale nadal skuteczna dawka naproksenu (500 mg) w łączonym preparacie Na-Es jest dodatkowym gwarantem niewielkiej potencjalnej kardio- i gastrotoksyczności. Zastosowanie połączenia Na-Es raz na dobę umożliwia zatem realizację wspomnianej wyżej zasady stosowania NLPZ w najniższej skutecznej dawce przez możliwie najkrótszy czas w celu redukcji ryzyka działań niepożądanych.