dr n. med. Radosław B. Maksym

prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Baranowski

Definicja endometriozy zakładająca obecność tkanki zbliżonej do endometrium poza jamą macicy nie oddaje złożonego charakteru tego nadal tajemniczego schorzenia, gdyż nie uwzględnia zróżnicowanych typów choroby, objawów oraz patogennych mechanizmów obserwowanych u różnych pacjentek. Zmiany ektopowe stwierdzane są nawet u 10% kobiet w wieku rozrodczym i u 50% niepłodnych pacjentek, jednak wyraźne objawy choroby obserwuje się dużo rzadziej. Najcięższe manifestacje wiążą się z głębokim upośledzeniem jakości życia (w tym wykonywania pracy zawodowej) oraz uniemożliwieniem prokreacji¹. Mimo że endometrioza charakteryzuje się szerokim spektrum objawów, zauważono, że zmiany typowe i subtelne częściej wiążą się z zaburzeniami płodności, z kolei głębokie wywołują głównie zespół bólowy. Wiele spośród wczesnych implantów ulega samoistnemu lub indukowanemu przez środowisko wchłonięciu bądź inaktywacji, jednak niektóre ogniska są podłożem ciężkiego i trudnego do leczenia zespołu chorobowego. Nie ma natomiast dowodów na to, że endometrioza jest w każdym przypadku chorobą postępującą, jak również nie jest pewne, czy bardziej zaawansowane stadia są skutkiem zaostrzenia zmian mniej nasilonych. Niektórzy autorzy stawiają również wyraźną granicę między subtelnymi, skąpoobjawowymi zmianami ektopowymi a endometriozą jako chorobą^2,3. Zmienny przebieg, rozmaite objawy oraz różnice w odpowiedzi na leczenie można tłumaczyć zróżnicowaniem nasilenia czynników związanych z powstawaniem i pogłębieniem się schorzenia. Dokładne poznanie etiopatogenezy endometriozy pozwoliłoby na wypracowanie efektywnych strategii wczesnej diagnostyki i leczenia choroby w różnych stadiach, a także zapobiegania jej rozwojowi.

Endometriozę opisano po raz pierwszy ponad 100 lat temu. Od tego czasu schorzenie to jest przedmiotem badań, opublikowano wiele, niejednokrotnie sprzecznych, hipotez na temat mechanizmu powstawania zmian ektopowych. Rodzinne występowanie tej choroby, szczególnie wśród bliźniąt jednojajowych, świadczy o istotnym czynniku dziedzicznym. Opisano też szereg czynników środowiskowych i cywilizacyjnych związanych z rozwojem tego schorzenia. Rozważa się istnienie krytycznych okien czasowych, w których działanie czynników sprawczych jest szczególnie istotne¹. Pierwsze objawy endometriozy zwykle rejestrowane są w okresie dojrzewania i wczesnej młodości, lecz diagnoza najczęściej stawiana jest z wieloletnim opóźnieniem. Liczne układowe zaburzenia i powikłania wywołane tą chorobą mogą się rozwijać przez wiele lat jej trwania. Wydaje się, że niektóre procesy, takie jak zaburzenia immunologiczne związane z zaburzoną fagocytozą fragmentów endometrium zawleczonych na drodze wstecznej menstruacji oraz lokalna hipoksja⁴, mogą mieć związek z fazą inicjacji. Prześledzenie naturalnej historii rozwoju endometriozy utrudnia fakt, że jednoznaczne rozpoznanie tego schorzenia i jego charakteru jest możliwe jedynie za pomocą wysoce inwazyjnego badania, jakim jest laparoskopia. Dodatkowo brakuje jednej, kompleksowej klasyfikacji uwzględniającej wszystkie aspekty choroby u danej pacjentki. Powszechnie stosowany podział opracowany przez American Society for Reproductive Medicine (ASRM) odnosi się głównie do problemów rozrodu i uwydatnia obecność zmian w jajnikach, natomiast w sposób bardzo ograniczony odzwierciedla występowanie zmian głębokich, stopień nasilenia dolegliwości bólowych oraz możliwość progresji i pooperacyjnej wznowy choroby. Wyżej wskazana złożoność endometriozy powoduje, że nadal brakuje dowodów na istnienie poszczególnych czynników inicjujących tę patologię i prowadzących do jej rozwoju, a także konsensusu co do ich znaczenia¹. Poniżej przedstawione zostaną aktualne dane i poglądy na temat etiopatogenezy endometriozy.

Czynniki środowiskowe

Czynniki działające na etapie prenatalnym

Wczesne zmiany ektopowe przypuszczalnie pojawiają się już w okresie prenatalnym. Na tym etapie mogą się kształtować predyspozycje do rozwoju ognisk w późniejszych okresach życia. Uważa się, że w przeciwieństwie do zewnętrznych części miometrium zarówno endometrium, jak i strefa łącząca (JZ – junctional zone) endometrium z miometrium wywodzą się od fuzji przewodów przyśródnerczowych (Müllera). Postuluje się, że pierwotne komórki macierzyste endometrium mogą najpierw migrować do przewodów przyśródnerczowych z endodermy pęcherzyka żółtkowego. Narażenie na czynniki zaburzające migrację prekursorów komórek endometrialnych i fuzję przewodów przyśródnerczowych stanowiłoby jedną z przyczyn endometriozy. Wśród genów, których ekspresja ulega zaburzeniu zarówno w procesie organogenezy, jak i w przebiegu endometriozy, wymienia się WNT oraz homeotyczny gen HOXA10.

W badaniach epidemiologicznych wykazano związek endometriozy z: małą urodzeniową masą ciała, hipotrofią płodową, wcześniactwem, stanem przedrzucawkowym oraz z płodową ekspozycją na dietylostylbestrol (DES) i dym papierosowy^5,1. Uznanym markerem wpływu substancji rozprzęgających osie hormonalne w okresie płodowym jest skrócenie odległości odbytniczo-genitalnej (AGD – anogenital distance), mierzonej od brzegu odbytu do spoidła tylnego warg sromowych, która okazuje się zdecydowanie zmniejszona u pacjentek z endometriozą głęboko naciekającą (DIE – deep infiltrating endometriosis). Z zaprezentowanych danych wynika, że mediana AGD u chorych na DIE wynosiła około 19 mm w przeciwieństwie do 27 mm u zdrowych kobiet, a AGD rzędu 20 mm wiąże się z ponad 15-krotnie większym ryzykiem rozwoju DIE⁶. Ekspozycje prenatalne, w tym duże stężenia estrogenów, sprzyjają leworęczności, która występuje ponad 2,5 razy częściej u pacjentek z endometriozą. Ze względów metodologicznych przeprowadzenie dokładniejszych badań epidemiologicznych jest utrudnione, lecz przypuszcza się, że również inne ksenobiotyki o aktywności hormonów lub czynników rozprzęgających osie hormonalne mogą w ten sam sposób brać udział w rozwoju endometriozy. Choć brakuje jednoznacznych dowodów, hipoteza ta jest bardzo prawdopodobna, gdyż analogiczne mechanizmy wiążące rosnący poziom zanieczyszczeń środowiska z zaburzeniami rozwojowymi zostały udowodnione w odniesieniu do występowania zespołu dysgenezji jąder (TDS – testicular dysgenesis syndrome), wnętrostwa i raka jądra⁶.

Czynniki działające w okresie rozwojowym i dorosłości

Pierwsze objawy endometriozy obserwowane są z reguły w ciągu kilku lat po rozpoczęciu miesiączkowania, a mimo to diagnoza stawiana jest z wieloletnim opóźnieniem. Dolegliwości sugerujące to schorzenie wyjątkowo pojawiają się w późniejszym wieku. Udowodniono, że pacjentki w okresie noworodkowym i niemowlęcym częściej były karmione mieszankami sojowymi zamiast mlekiem matki. Dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka rozwoju endometriozy jest wczesny wiek pierwszej miesiączki (menarche), co wiąże się z przebyciem większej liczby menstruacji dla danego wieku kalendarzowego¹. Uważa się, że część szczególnie agresywnych zmian może być wywołana krwawieniem macicznym u noworodków (tzw. miesiączka noworodków), które w postaci jawnej lub wstecznej miesiączki obserwuje się u około 30% dzieci. Wystąpieniu krwawienia u noworodków płci żeńskiej sprzyjają wspomniane uprzednio hipotrofia płodowa i stan przedrzucawkowy². Powstawaniu endometriozy poza wczesną menarche wydaje się sprzyjać długi okres bezowulacyjnych cyklów jednofazowych przed ustabilizowaniem się osi podwzgórze–przysadka–jajniki⁷. Postuluje się także, że czynnikami patognomonicznymi mogą być: zwężenie kanału szyjki macicy (średnica <2 mm), nadwrażliwość na światło słoneczne i obecność znamion barwnikowych, często obserwowane u kobiet z endometriozą. Nie ma pewności, czy inne czynniki wiążące się statystycznie z endometriozą pozostają w związku przyczynowo-skutkowym z tą chorobą. W pojedynczych obserwacjach wskazuje się na większy odsetek kobiet molestowanych i zaniedbywanych w dzieciństwie wśród pacjentek operowanych z powodu endometriozy. Zauważono asocjacje tego schorzenia: ze skróceniem cykli miesięcznych (ze szczególnym uwzględnieniem fazy folikularnej), zwiększeniem objętości krwawienia miesiączkowego, z intensywnymi ćwiczeniami fizycznymi, małą masą ciała i wysokim wzrostem (niski wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index]), małym obwodem w talii w stosunku do obwodu bioder (WHR – waist-hip ratio) oraz małą liczbą odbytych porodów. Zmniejszenie się WHR poniżej 0,6 wiązało się w analizowanym materiale z 3-krotnym zwiększeniem się prawdopodobieństwa wystąpienia endometriozy. Dodatkowo obserwuje się związek między ryzykiem rozwoju choroby a skróceniem okresu laktacji lub całkowitą rezygnacją z karmienia piersią¹.

Brakuje dostatecznej ilości danych na temat powiązań przyczynowo-skutkowych tłumaczących występowanie chorób współistniejących z endometriozą. Jak dotąd najlepiej udokumentowano wzrost ryzyka zachorowania na raka jajnika (o ponad 40%) u kobiet z dodatnim wywiadem w kierunku endometriozy. Skąpe dane dotyczą współwystępowania innych nowotworów: czerniaka, chłoniaka nieziarniczego, raka tarczycy i raka trzonu macicy¹. Wśród pacjentek operowanych z powodu różnych form endometriozy u ponad 20% z nich stwierdza się obecność klinicznej adenomiozy, która występuje nawet u połowy chorych z DIE. Dokładna analiza morfologiczna z użyciem rezonansu magnetycznego pozwala na potwierdzenie subtelnej adenomiozy nawet u ponad 90% kobiet z endometriozą⁷. Częściej również u tych pacjentek rozpoznaje się mięśniaki macicy. W grupie tej odnotowuje się znacznie podwyższoną zapadalność na choroby autoimmunologiczne oraz celiakię⁸, często przebiegającą w sposób skąpoobjawowy lub stwierdza się jedynie genetyczną do niej skłonność. Udowodniono współwystępowanie, czasem wielokrotnie zwiększone, endometriozy z: toczniem układowym (SLE – systemic lupus erythematosus), zespołem Sjögrena (SS – Sjögren syndrome), reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA – rheumatoid arthritis), autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy (AZT), stwardnieniem rozsianym (SM – sclerosis multiplex), chorobą Addisona i nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD – inflammatory bowel diseases). Chociaż nie ma przekonujących danych o możliwym mechanizmie przyczynowo-skutkowym łączącym te patologie z endometriozą lub o wspólnej przyczynie leżącej u podłoża tych zaburzeń, to jednak postuluje się, że dysregulacja immunologiczna ma związek z wytwarzaniem się niszy immunologicznej pozwalającej na powstawanie i progresję zmian typowych dla endometriozy⁹.

Interesujący jest udział układu nerwowego w patogenezie endometriozy. U chorych opisuje się: występowanie centralnej neurosensytyzacji zwiększającej percepcję bólu, uszkodzenia nerwów obwodowych odpowiedzialnych za unerwienie miednicy mniejszej oraz obecność nieprawidłowych włókien nerwowych w obrębie zmian ektopowych i endometrium eutopowego. Obserwuje się ponadto związek nasilenia zespołu bólowego z zaburzeniami autonomicznego układu nerwowego oraz poprawę dolegliwości po zastosowaniu środków neurostymulujących¹⁰ lub neuromodulujących. Podobnie jak w przypadku współwystępowania adenomiozy i mięśniaków brakuje rzetelnych danych opartych na badaniach z dobrze skonstruowaną grupą kontrolną, co jest szczególnie ważne ze względu na zarówno duże rozpowszechnienie tych problemów zdrowotnych, jak i brak zastosowania w badaniach wystarczająco ścisłych kryteriów diagnostycznych¹.

Zaproponowano teorię wspólnej patogenezy endometriozy i adenomiozy opartą na mechanizmie uszkodzeń oraz naprawy tkankowej (TIAR – tissue injury and repair). Zgodnie z tą koncepcją ogniska są inicjowane poprzez mikrouszkodzenia macicy wywoływane jej zaburzoną, nadmierną perystaltyką, która jest dobrze udokumentowanym faktem w przebiegu endometriozy. Za szczególne miejsce uszkodzeń uznawana jest okolica fuzji przewodów przyśródnerczowych (fundo-cornual raphe). Na tym obszarze w warstwie łączącej miometrium (JZ, archimiometrium) w wyniku uszkodzeń tkanki ma dochodzić do wydzielania interleukiny 1β i prostaglandyny E2 oraz do lokalnej syntezy estradiolu, który wpływa na utrzymanie przy życiu i wzrost implantów endometrialnych. Dodatkowo mogą występować lokalne zapalenie i hipoksja, a także oddziaływać mechanizmy odpowiedzi na hipoksję, które sprzyjają przetrwaniu i inwazyjności wszczepów. Mikrouszkodzenia pozwalają na wnikanie komórek warstwy podstawnej endometrium w głąb mięśniówki oraz ich złuszczanie i transport na drodze wstecznego miesiączkowania do jamy otrzewnej⁷. Zwolennicy tej teorii argumentują, że bez powstawania mikrouszkodzeń w złuszczonym endometrium znajdowałyby się jedynie komórki warstwy czynnościowej, która jako pozbawiona komórek macierzystych nie ma potencjału do tworzenia wszczepów. Zaprezentowana hipoteza wydaje się szczególnie atrakcyjna, gdyż potwierdza ją wiele obserwacji. Jej twórcy proponują wspólny mechanizm powstawania endometriozy i adenomiozy oraz tłumaczą związane z tymi chorobami obniżenie płodności. Proces ten można odwrócić po użyciu prostych do zastosowania metod terapeutycznych. Dodatkowo za pomocą prostych narzędzi, takich jak nowoczesny aparat z głowicą do przezpochwowego badania ultrasonograficznego (USG TV – transvaginal sonography), można by na wczesnym etapie wytypować szczególnie zagrożone pacjentki.

W badaniach epidemiologicznych wskazano na związek endometriozy ze zwiększoną zapadalnością na choroby układu krążenia, w tym: nadciśnienie, miażdżycę i dyslipidemię. Migrena, która jest częstą chorobą naczyniopochodną, występuje 2-3 razy częściej u pacjentek z endometriozą¹¹. Macica zawiera plastyczną sieć naczyń mikrokrążenia wrażliwą na regulację hormonalną. Wiadomo, że nagły spadek stężenia progesteronu i skurcz tętnic spiralnych prowadzą do niedokrwienia oraz złuszczenia endometrium, co obserwuje się pod postacią miesiączki. Wskutek zaburzenia kurczliwości drobnych naczyń krwionośnych macicy może dochodzić do powstawania przejściowej hipoksji tkankowej w obrębie endometrium, która poprzedza jego złuszczenie. Fragmenty endometrium poddane tzw. zjawisku hartowania hipoksją (hypoxia preconditioning) nabywają właściwości poprawiających jego przeżycie, implantację i wzrost, co sprzyja tworzeniu się zmian ektopowych¹². Podobne zjawisko hartowania hipoksją obserwuje się w mięśniu sercowym i ma ono również ochronny wpływ ma tkankę poddaną w następnej kolejności ostrej ischemii. Powyższe analogie skłaniają do poszukiwania mechanizmów naczyniowych i badania czynników uszkadzających prawidłową budowę oraz funkcję śródbłonka w patogenezie endometriozy.

Działanie ksenobiotyków

Za istotny czynnik w patogenezie endometriozy uznawana jest ekspozycja na czynniki rozprzęgające osie hormonalne (EDC – endocrine disrupting chemicals), w tym: dioksyny, ftalany i podobne związki. Ksenobiotyki tego typu powstają w procesach przemysłowych i podczas niecałkowitego spalania związków organicznych. Dostają się do organizmu człowieka głównie z pokarmem, jak również w czasie ekspozycji przezskórnej i wziewnej w trakcie pracy zawodowej oraz podczas katastrof przemysłowych. Dodawanie plastyfikatorów do tworzyw sztucznych, a także spożywanie produktów zanieczyszczonych pestycydami mają również istotne znaczenie. Związki tego typu odkładają się w organizmie, gdyż są związkami hydrofobowymi, opornymi na degradację. Kumulują się głównie w lipidach oraz błonach komórkowych. Później następuje długotrwałe, trwające niejednokrotnie dziesięciolecia, ich uwalnianie.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano znaczące upośledzenie płodności i zaburzenia budowy narządu płciowego wskutek ekspozycji na EDC. Przełomowe okazało się badanie, w którym wykazano, że śladowe ilości dioksyn znacznie zwiększają zapadalność na endometriozę w modelu doświadczalnym wśród małp. W surowicy kobiet z endometriozą stwierdzono większe stężenia polichlorowanych bifenoli i dioksyn. Dodatkowo największą zapadalność na tę chorobę notuje się wśród kobiet z najwyższymi stężeniami dioksyn w mleku, surowicy, tkance tłuszczowej i płynie otrzewnowym^13,14.

Molekularny mechanizm działania związków węglowodorów aromatycznych, w tym dioksyn, polega na wiązaniu z cytoplazmatycznym receptorem węglowodorów aromatycznych (AhR – aryl hydrocarbon receptor) i translokacji do jądra komórkowego. Po połączeniu z jądrowym białkiem ARNT zaburzają one ekspresję genów i wywierają efekt toksyczny. Dioksyny mogą inicjować endometriozę przez modulujący wpływ na przekaźnictwo estrogenowe i gestagenne¹⁵. Dodatkowo nawet epizodyczna ekspozycja na dioksyny pozostawia epigenetyczne zmiany w zakresie metylacji wysp CpG w genomowym DNA, tworząc wzór charakterystyczny dla obecności endometriozy¹³. Podobny epigenetyczny lub genomowy wpływ prawdopodobnie wywiera terapeutyczne napromienianie całego ciała (TBI – total body irradiation), po którym obserwuje się zwiększenie zapadalności na endometriozę³.