Wpływ diety, stylu życia i mikrobiomu

Wydaje się, że ważnym czynnikiem w rozwoju endometriozy, który wpływa na przebieg choroby, jest dieta. Z jednej strony zmniejszenie nasilenia dolegliwości po wprowadzeniu modyfikacji dietetycznych jest dość znanym zjawiskiem. Wiadomo bowiem, że produkty bogate w antyoksydanty roślinne, fitoestrogeny, cynk i kwasy omega-3 działają przeciwzapalnie, a odpowiednia kompozycja składników pozwala na regulację mikrobiomu jelit – w efekcie obserwuje się zmniejszenie odczuwanych objawów. Z drugiej strony duży udział w diecie czerwonego mięsa i nienasyconych kwasów tłuszczowych typu trans jest często opisywanym czynnikiem ryzyka rozwoju endometriozy¹. Warte odnotowania są również doniesienia przypisujące znaczenie intensywnej suplementacji karnityny w patogenezie tego schorzenia. Karnityna jest stosowana jako rodzaj żywności funkcjonalnej przez kobiety uprawiające intensywne ćwiczenia fizyczne i charakteryzujące się niskim indeksem BMI, co – jak już o tym wspomniano powyżej – predysponuje do endometriozy. Na modelu zwierzęcym wykazano niekorzystny wpływ karnityny na rozwój ognisk endometriozy i wystąpienie związanych z nią zaburzeń immunologicznych.

Ciekawe dane dotyczą znaczenia stylu życia. Rozwojowi endometriozy sprzyja praca zmianowa w godzinach nocnych, szczególnie jeśli trwa ponad 5 lat. Przekłada się to na zaburzenia okołodobowego rytmu wydzielania hormonów steroidowych. Tymczasem ryzyko wystąpienia endometriozy jest mniejsze u kobiet wielodzietnych i długo karmiących piersią. Zdecydowanie ochronną zależność obserwuje się przy wydłużonym czasie wyłącznego karmienia piersią, co najczęściej łączy się również z dłuższym okresem laktacyjnego braku miesiączek. Wiadomo, że okres karmienia piersią wiąże się z efektywnym usuwaniem z organizmu związków dioksynopodobnych, co może wykazywać działanie ochronne wobec matek. W pojedynczych badaniach powiązano zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia endometriozy ze współżyciem lub podejmowaniem innej aktywności seksualnej w trakcie miesiączki. Dane na temat wpływu popularnych używek (takich jak: kawa, herbata, yerba mate, tytoń) na rozwój choroby są niespójne. O ile narażenie na dym u biernych palaczek wydaje się zwiększać to ryzyko, o tyle istnieją dane świadczące o tym, że bierna ekspozycja prenatalna i aktywne palenie w wieku dojrzałym mogą nawet zmniejszać narażenie na rozwój endometriozy, co może wynikać z obniżenia stężenia estrogenów⁵.

Autorzy najnowszych doniesień podkreślają dwustronną interakcję z florą bakteryjną układu rozrodczego i jelita z rozwojem wielu chorób przewlekłych, w tym endometriozy. U pacjentek z endometriozą zauważa się zmniejszenie frakcji bakterii: Atopobium, Barnesiella, Prevotella, Gemella, Lactobacillus, Dialister, Megasphaera i Sneathia. Natomiast w dużo większej proporcji występowały bakterie szczepów: Alloprevotella, Enterococcus, Parasutterella, Shigella, Ureaplasma, Ruminococcaceae, Escherichia i Gardnerella. Należy pamiętać, że leczenie, a w szczególności terapia hormonalna, może również mieć istotny wpływ na mikrobiom. Stężenie estradiolu jest udowodnionym czynnikiem regulującym skład flory bakteryjnej. Wykazano, że leczenie endometriozy analogami gonadoliberyny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone) zwiększa liczbę bakterii Staphylococcaceae, Streptococcaceae i Enterobacteriaceae, a zmniejsza liczbę pałeczek kwasu mlekowego. Autorzy pojedynczych prac wskazują na zwiększoną częstość nosicielstwa wirusów brodawczaka ludzkiego (HPV – human papilloma virus) wśród chorych na endometriozę. Rozważana jest także teoria, zgodnie z którą kontaminacja niewłaściwą florą bakteryjną poprzez endotoksyny może powodować dysregulację układu immunologicznego spowodowaną przez toll-podobne receptory 4 (TLR4 – toll-like receptor 4), które były opisywane jako sprzyjające rozwojowi endometriozy¹⁶. U pacjentek z endometriozą częściej również rozpoznaje się choroby przyzębia oraz stwierdza występowanie bakterii Escherichia coli we krwi miesiączkowej i cech aseptycznego zapalenia miednicy mniejszej³. Znaczny udział odpowiedzi immunologicznej w tworzeniu mikrośrodowiska niezbędnego dla przetrwania wczesnych zmian ektopowych sprawia, że ten proces lub analogiczne mechanizmy zapalne wyzwalane przez mikrobiom mogą mieć istotne znaczenie.

Czynniki genetyczne

Dziedziczne polimorfizmy genetyczne

Koncepcja genetycznego podłoża rozwoju endometriozy wywodzi się od czasu wieloletnich obserwacji, w których wskazano na rodzinne występowanie tego schorzenia. Od lat 40. XX wieku opisywano zdecydowanie większą zapadalność wśród kobiet wywodzących się z rodzin, w których kobiety chorowały na endometriozę, jak również dużą zapadalność wśród rodzeństwa, a szczególnie bliźniąt monozygotycznych, gdzie odsetek współwystępowania przekracza 80%¹⁷. Tak wysokie wskaźniki skłoniły badaczy do rozważań na temat endometriozy jako choroby stricte genetycznej, podlegającej dziedziczeniu mendlowskiemu. Należy jednak pamiętać, że większość chorób i cech fenotypowych przejawia tendencję do akumulacji rodzinnej. Jedna z hipotez zakłada, że podobnie do genów dziedziczymy wzorce zachowań związane z kulturą, wierzeniami, systemem wartości, stylem życia i dietą. Niemniej w sytuacji wystąpienia danej choroby w rodzinie wśród jej członków zdecydowanie rośnie świadomość zdrowotna – to sprawia, że są oni bardziej wyczuleni na ewentualne pojawienie się objawów, i prowadzi do postawienia wczesnej diagnozy. Argumentem przeciw decydującemu znaczeniu czynnika genetycznego w rozwoju endometriozy jest powszechność tego schorzenia. Choroba dziedziczna upośledzająca płodność powinna sama w sobie być czynnikiem, który negatywnie selekcjonuje populację. Z tego względu osobniki genetycznie predysponowane do rozwoju endometriozy byłyby wypierane przez osobniki mające lepsze zdolności reprodukcyjne. Wnosi się więc, że częstość występowania takiej cechy powinna być mała, oczywiście przy założeniu, że nie daje ona dodatkowej, jeszcze nieodkrytej, przewagi ewolucyjnej. Na podstawie analiz statystycznych dotyczących rodzinnego występowania endometriozy dowiedziono, że czynnik genetyczny odpowiada za około 50% predyspozycji do choroby¹⁸. W związku z powyższym uważa się, że uwarunkowania genetyczne i epigenetyczne stanowią raczej sprzyjające podłoże rozwoju endometriozy, która jest wywoływana przez czynniki środowiskowe, lub zmiany genetyczne i epigenetyczne wywoływane czynnikami środowiskowymi są konieczne do przejścia od subtelnych zmian endometriozy do stadium chorobowego³.

Odmienne cechy fenotypowe obserwowane wśród ludzi uwarunkowane są milionami polimorfizmów rozsianych w genomie, z których polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP – single nucleotide polymorphism) odpowiadają za około 90% całkowitej zmienności fenotypu. Warianty polimorficzne występują czasem u dużego odsetka populacji i wiążą się z różnorodnymi cechami fenotypowymi, w tym z podatnością na różne schorzenia. Postulowano, że pewne układy SNP, być może powiązane w dziedziczone wspólnie haplotypy, mogą sprzyjać rozwojowi endometriozy.

W badaniach poświęconych analizie sprzężeń przeprowadzonych na tysiącach rodzin obciążonych endometriozą (GWAS – genome-wide association studies) z różnych populacji wskazano na szereg potencjalnych regionów związanych z dziedziczeniem tej choroby. Pierwszym z nich jest obszar 7p15.2 zawierający polimorfizm pojedynczego nukleotydu rs12700667, a sposób dziedziczenia określono jako recesywny. Polimorfizm ten może uczestniczyć w regulacji ekspresji genów NFE2L3 i HOXA10, z których pierwszy ulega silnej ekspresji w łożysku, a drugi uczestniczy w organogenezie macicy. W dalszych badaniach przeprowadzonych w ramach projektu ENDOGENE wykazano również sprzężenia zlokalizowane w rejonach: 10q26, 12q22, 2q14, 6q22, 9p21¹⁹. Ostatecznie wytypowano 34 miejsca w genomie związane z endometriozą. Biorąc pod uwagę, że iloraz szans (OR – odds ratio) żadnego ze wskazanych regionów nie przekraczał wartości 1,3¹⁸, znalezione polimorfizmy nie mogą tłumaczyć większości przypadków endometriozy, lecz wydają się szczególnie istotne u pacjentek z ciężkim przebiegiem choroby. Opisane zmiany genetyczne wnoszą relatywnie niewielki wkład w zasób wiedzy na temat ryzyka rozwoju tego schorzenia i w związku z tym nie pozwalają na opracowanie użytecznego testu genetycznego^18,1. Funkcjonalne powiązanie opisanych polimorfizmów wymagałoby kompleksowej analizy uwzględniającej dane dotyczące transkrypcji i translacji genów oraz okres rozwoju choroby, a także analizy baz danych zawierających dokładny opis fenotypowy pacjentek, co przy obecnym zaawansowaniu prac wydaje się mało prawdopodobne.

Dość duże nadzieje wiązano z możliwością ustalenia działania polimorfizmów genów odpowiedzialnych za metabolizm hormonów oraz ksenobiotyków. Większość wariantów opisanych w kontekście zmian metabolizmu leków okazała się nie mieć wpływu na ryzyko wystąpienia endometriozy. Do nielicznych polimorfizmów związanych z tą chorobą należą rs12248560 i rs4244285 zmieniające ekspresję cytochromu CYP2C19, który bierze udział w rozkładzie estrogenów oraz ksenobiotyków. Inne istotne zmiany dotyczą wariantu delecyjnego genu transferazy glutationowej (GSTM1) i wariantu transferazy glutationowej (GSTP1) rs1695, które jako enzymy II fazy detoksykacji uczestniczą w ostatecznym usuwaniu leków i toksyn. Obecność polimorfizmów transferazy glutationowej w połączeniu ze znacznym narażeniem na dioksyny wiązała się z rozwojem endometriozy²⁰.

W niedawno opublikowanej metaanalizie wykazano, że poza wyżej wspomnianymi wariantami znaczenie mogą mieć warianty genu dla interferonu γ (IFNG CA repeat) i warianty rs16826658 oraz rs2235529 genu WNT4. Nieznamienny trend potwierdzono ponadto dla wariantu insercyjnego genu dla receptora progesteronu (PGR), wariantów rs1799969 cząsteczki ICAM1, rs2292596 genu represora receptora węglowodorów aromatycznych (AHRR), rs743572 cytochromu CYP17A1 i rs1801282 genu dla receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ – peroxisome proliferator-activated receptor γ)²⁰.

Mutacje somatyczne

Powiązanie endometriozy z chorobami nowotworowymi, które pojawiają się w następstwie mutacji genetycznych, przyczyniło się do poszukiwania mutacji patogenetycznych występujących w komórkach w trakcie rozwoju choroby. Koncepcja tych badań opiera się na hipotezie, że przynajmniej część zmian powstaje wskutek mutacji somatycznych nieobecnych w linii germinalnej, a pojawiających się w trakcie rozwoju osobniczego organizmu. Opisuje się występowanie mutacji de novo zarówno w nabłonku torbieli endometrialnych oraz ogniskach otrzewnowych, jak i w ogniskach DIE. Do najczęściej wymienianych genów należą: ARID1A, KRAS, PIK3CA i PPP2R1A^18,1. Analizując próbki pobrane od pacjentek z DIE pochodzących z polskiej populacji, z pomocą sekwencjonowania następnej generacji (NGS – new generation sequencing) udało się opisać 51 nowych mutacji dotyczących dużej grupy protoonkogenów. Część spośród tych mutacji została uprzednio opisana jako mutacje mające inicjujący wpływ na powstawanie nowotworów. Nowe mutacje mogą dotyczyć zarówno endometrium eutopowego, jak i ognisk endometriozy, a nie muszą występować w linii komórek germinalnych. Mogą również selektywnie pojawiać się jedynie w samych ogniskach endometriozy. Lokalizacja mutacji w genomie wydaje się specyficzna dla danej pacjentki i nie powtarza się u innych. Podkreśla się, że wpływ tych mutacji na rozwój choroby jest złożony i wymaga dalszej oceny. Można jednak domniemywać, że chore te będą obciążone większym ryzykiem pojawienia się nowotworów w przyszłości^18,1.

Praktyczne wnioski z dotychczasowej wiedzy na temat etiopatogenezy endometriozy

• Endometrioza może być inicjowana na etapie prenatalnym, a progresja choroby trwać przez wiele lat.
• Istnieje potrzeba ochrony przed ekspozycją na ksenobiotyki, które rozprzęgają osie hormonalne, zwłaszcza we wrażliwych okresach rozwoju.
• Podejrzenie endometriozy powinno się opierać na wywiadzie i dokładnym badaniu przedmiotowym, którego ważną częścią może się okazać pomiar odległości odbytniczo-genitalnej.
• Często z endometriozą współistnieją różne choroby autoimmunologiczne i naczyniowe, co uprawdopodobnia jej kliniczne podejrzenie.
• Endometrioza często występuje z adenomiozą – choroby te łączą wspólne mechanizmy rozwoju.
• Pacjentki z rodzin, w których odnotowano przypadki ciężkich postaci endometriozy, należą do grupy ryzyka rozwoju tej choroby i wymagają odpowiedniego nadzoru oraz edukacji.

Podsumowanie

Szczegóły etiopatogenezy endometriozy pozostają nieznane, jednak zgromadzono już dość dużo informacji na temat możliwych czynników wpływających na rozwój tej choroby. Od wielu lat trwa dyskusja nad znaczeniem czynników środowiskowych i genetycznych. Uważa się, że uwarunkowania genetyczne i epigenetyczne stanowią sprzyjające, odpowiedzialne za 50% predyspozycji, podłoże, dzięki któremu endometrioza jest wywoływana przez czynniki środowiskowe¹⁸. Alternatywnie modyfikacje genetyczne i epigenetyczne wywoływane czynnikami środowiskowymi są konieczne do przejścia od subtelnych zmian endometriozy do stadium chorobowego³. Należy zwrócić uwagę, że nie ma istotnej sprzeczności między powyższymi teoriami i mogą się one znakomicie uzupełniać.

Znajomość zjawisk związanych z powstawaniem zmian ektopowych i dalszym postępem choroby już dziś pozwala efektywniej wdrażać strategie prewencyjne i diagnostyczne oraz poprawiać jakość opieki ginekologicznej. Powyżej zaprezentowano najistotniejsze praktyczne wnioski wyciągnięte z aktualnych ustaleń na temat etiopatogenezy tej choroby. Pogłębianie wiedzy w zakresie genetycznych uwarunkowań endometriozy i szersze wprowadzenie technik sekwencjonowania całogenomowego w niedalekiej przyszłości może pozwolić na wczesne wyodrębnienie wyjątkowo podatnych grup pacjentek. Kobiety najbardziej narażone na chorobę wymagają szczególnej opieki i edukacji. Dalszy postęp badań w tej dziedzinie jest niezbędny do skutecznego zapobiegania występowaniu endometriozy, poprawy jakości diagnostyki tej choroby i wdrożenia efektywniejszych metod leczniczych w przyszłości.

Artykuł powstał dzięki wsparciu ze środków Narodowego Centrum Nauki (granty 2011/03/N/NZ5/05899 i 2013/09/B/NZ5/00790).