W MRI zarejestrowano skurcze indukowane w strefie połączeniowej o szybkości przepływu 1,2-1,7 mm/s i częstotliwości wynoszącej 3-5 skurczów/min. Ich pełna charakterystyka była zależna od fazy cyklu miesiączkowego. W macicy nieciężarnej skurcze JZE pomagają w złuszczaniu endometrium czynnościowego. Nieregularne pogrubienie tej strefy przyjmuje się jako główne kryterium rozpoznawcze rozlanej postaci adenomiozy (w ocenie MRI). Za powstanie tego typu obrazu odpowiada zniekształcenie struktury tej strefy wskutek przerostu włókien mięśni gładkich z istotnym zaburzeniem ich architektoniki, co nie prowadzi jednak do nadmiernie głębokiej inwazji błony śluzowej w obręb miometrium. Stąd teoria Brosensa⁸ o dychotomicznym pochodzeniu adenomiozy jako schorzenia prowadzącego do zaburzonej czynnościowo funkcji miometrium, która skutkuje nieprawidłowymi krwawieniami macicznymi. Według tej koncepcji pierwotnie dochodzi do uszkodzenia architektoniki włókien gładkich w obrębie strefy zewnętrznego miometrium, a następnie jego funkcji z wtórną infiltracją elementów endometrialnych w obręb miometrium, co występuje jednak dopiero po zaistnieniu niekorzystnej sytuacji immunologicznej. Z taką sytuacją mamy do czynienia we wczesnym okresie ciąży, gdy zmienione doczesnowo komórki endometrium są potężnym źródłem angiogennych czynników wzrostu, których stężenie zmniejsza się wraz z rozwojem ciąży, co sugeruje, że doczesnowa angiogeneza odgrywa istotną rolę w przemodelowaniu tętnic spiralnych. Maciczne doczesnowe komórki typu natural killer są źródłem całej gamy czynników angiogennych i regulują inwazję trofoblastyczną zarówno in vivo, jak i in vitro w wyniku syntezy oraz sekrecji interleukiny 8 i chemokin o typie protein indukowanych interferonem 10.

Zróżnicowany i odmienny od pozostałych miejsc wewnętrznego narządu płciowego rozkład receptorów estrogenowych i progesteronowych w obrębie podendometrialnej części błony mięśniowej macicy uzupełnia hipotezę o odrębności czynnościowej tej, wydzielonej z błony mięśniowej macicy, części miometrium. Inne jest pochodzenie embriologiczne tej części macicy – wywodzi się ona z przewodów okołośródnerczowych (przyśródnerczowych), czyli przewodów Müllera, podczas gdy pozostała część błony mięśniowej ma pochodzenie mezenchymalne. Warstwa JZE – składająca się z trójwymiarowej siatki krótkich wiązek o nieregularnym przebiegu, z przeważającą tendencją do przebiegu okrężnego – stanowi zasadniczą część tzw. starej macicy (archimetra), spotykanej u większości ssaków. Trzy pozostałe (znajdujące się powyżej JZE w kierunku omacicza) warstwy miometrium tworzą tzw. nową macicę (neometra), która powstała w procesie ewolucyjnym później, aby wspomóc czynność porodową macicy, co ma istotne znaczenie (ewolucyjne) z powodu ewidentnej dysproporcji między ograniczoną, ciasną miednicą a głową płodu.

W innym obrazie szyjki macicy w prezentacji T2 również spostrzega się ogniska adenomiozy, w tym postacie agresywne, o rozprzestrzenieniu w kierunku błony mięśniowej końcowych odcinków jelita grubego⁹. W tej prezentacji MRI wewnętrzna strefa podścieliska, która stanowi kontynuację strefy połączeniowej trzonu macicy, charakteryzuje się sygnałem o niskiej aktywności. Częstym obrazem jest sytuacja, w której ta strefa jest otoczona zewnętrzną otoczką sygnału o pośredniej intensywności, która z kolei stanowi przedłużenie zewnętrznej warstwy miometrium macicy. Nie wykazano zależności powyższych obrazów MRI szyjki macicy od faz cyklu miesiączkowego.

Podstawowym narzędziem diagnostycznym w rozpoznawaniu adenomiozy jest ultrasonografia przezpochwowa (USG TV – transvaginal sonography), która umożliwia zobrazowanie strefowej budowy macicy, a w przypadkach chorobowych – zaburzeń i zniekształceń tejże strefowości. Pewną przeszkodę w diagnostyce endometriozy stanowi fakt, że w ponad 60% przypadków stwierdza się współistnienie adenomiozy i zmian o typie mięśniaków. W badaniu USG TV możliwe jest dokładne zobrazowanie nieprawidłowego, heterogenicznego miometrium z wyraźnie widocznymi obszarami wzmożonej lub – przeciwnie – zmniejszonej echogeniczności. Pöder⁴ podkreśla obecność hipoechogennego liniowego prążkowania tworzącego obraz cienia przechodzącego przez oglądaną błonę mięśniową macicy, co ma wynikać z obrazu powstałego wskutek ujawnienia się krawędzi znacznie przyrosłych wiązek mięśni gładkich miometrium. Brak wyraźnych marginesów i efekt masy pozwalają na odróżnienie opisanego obrazu adenomiozy od mięśniaków. Możliwe jest spostrzeżenie bezechowych, torbielowatych zmian, odpowiadających poszerzonym gruczołom endometrialnym, podczas gdy tkanka endometrialna prezentuje się jako ogniska hiperechogeniczne⁴. Zauważalnym zjawiskiem zarówno w badaniu klinicznym, jak i ultrasonograficznym jest powiększenie macicy, często o kulistym charakterze. W przypadku powiększenia macicy – szczególnie w ocenie klinicznej – nie można zapomnieć o wskaźniku rodności i nie oceniać pochopnie macicy kobiety po jednej ciąży w stosunku do macicy prawdziwie licznej wieloródki. Liczna wieloródka może prezentować istotnie większą macicę bez cech adenomiozy w porównaniu z fizjologiczną wielkością macicy kobiety po jednym porodzie. Uwaga ta jest niezbędna wobec częstego – głównie w badaniach klinicznych – nadużywania określenia „duża macica”, co budzi niepokój u badanej. Słuszne jest dążenie do posługiwania się w ocenie wielkości narządu parametrami mierzalnymi, co umożliwia ultrasonografia, bez szafowania określeniami opisowymi (zwyczajowymi). Możliwość wcześniejszego wysunięcia podejrzenia adenomiozy wydaje się zatem obecnie wyzwaniem dla technik ultrasonograficznych, z których najważniejszą pozostaje ultrasonografia wysokiej częstotliwości 5-10 MHz. Czułość i swoistość sonograficznego rozpoznania adenomiozy wynoszą odpowiednio: 53-89% w odniesieniu do czułości i 67-98% wobec swoistości⁴. Te same parametry statystyczne dla magnetycznego rezonansu jądrowego nie są istotnie wyższe.

Zdaniem Dartmouth¹⁰ obecność torbieli miometrialnych i linearnego prążkowania w błonie mięśniowej macicy, a także trudności w wyodrębnieniu strefy połączeniowej (endomyometrial junction) oraz heterogenność miometrium w połączeniu ze sobą znacznie zwiększają prawdopodobieństwo sonograficznego rozpoznania adenomiozy. Natomiast przednio-tylna asymetria błony mięśniowej nie poprawia w istotny sposób rozpoznawalności adenomiozy, czyniąc tę cechę mało przydatną w diagnostyce sonograficznej tego schorzenia.

Współczesne opracowania z zakresu diagnostyki ultrasonograficznej pozwalają na przyżyciowe rozpoznanie dwóch zasadniczych postaci adenomiozy, wyodrębnionych w materiale histopatologicznym po raz pierwszy przez Thomasa Stephena Cullena, czyli rozlanej (rozsianej) i ogniskowej. Wskazuje to na możliwość wczesnego rozwoju rozsianych zmian adenomiotycznych w błonie mięśniowej macicy kobiet przed ich okresem prokreacyjnym. Pinzauti i wsp.¹¹ podali cechy ultrasonograficzne tej postaci adenomiozy wśród nieródek przed 30 rokiem życia, sugerując potrzebę rozszerzenia grupy pacjentek, u których wykonuje się badania diagnozujące to schorzenie, o kobiety przed ich wejściem w realizowany okres prokreacyjny. Wymienione przez nich ultrasonograficzne cechy rozsianej adenomiozy pokrywają się z opisanymi wcześniej, przy czym autorzy z Włoch przypisują pewne znaczenie diagnostyczne zmianom zarysu i grubości przednio-tylnej macicy w rozpoznawaniu rozlanej postaci adenomiozy. Cechy charakterystyczne pomocne w różnicowaniu tej postaci choroby z mięśniakami to: gładki zewnętrzny kontur, niewielki wpływ efektu masy zmiany na błonę śluzową w stosunku do wielkości zmiany i brak zwapnienia w ogniskach adenomiozy.

García-Peñarrubia i wsp.¹² dokonali przeglądu piśmiennictwa dotyczącego etiopatogenezy endometriozy, której związek patogenetyczny z adenomiozą można uznać za potwierdzony, i wykazali znamienność powiązań rozwoju endometriozy z toksynami chemicznymi, na które może być narażony płód, szczególnie w następstwie zaburzeń równowagi układu hormonalnego. Istnieje bezpośredni związek między prenatalną ekspozycją na estrogeny lub związki zaburzające równowagę stymulacji estrogennej (ftalany, bisfenole czy pestycydy chloroorganiczne) a rozwojem endometriozy. Podobnie złowróżbnym czynnikiem miałyby być subkliniczne zakażenia narządu płciowego wynikające z bliskości stref anogenitalnych – ich skutkiem mogą być postnatalne subkliniczne zakażenia mikrobiomem kałowym, co przez skażenie sromu i pochwy może prowadzić do nieprawidłowości mikrobioty kanału szyjki macicy. Takie zdarzenia mogą przełamywać siły obronne odporności wrodzonej i powodować zachwianie homeostazy (szczególnie w obszarze układu immunologicznego), co wywoła subkliniczną odpowiedź zapalną. Następstwem tego jest rozregulowanie odpowiedzi immunologicznej. Przedstawione wyżej czynniki mają stymulować rozwój oraz progresję endometriozy i adenomiozy.

Zależność od estrogenów i działania estrogennego jest odnotowywana u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które ze wskazań onkologicznych stosowały tamoksyfen. Tego typu dane przytacza Skałba, który podaje, że aż u 60% pacjentek przyjmujących długotrwale ten lek stwierdzono obecność adenomiozy, co mogłoby wskazywać na reaktywację ognisk tej choroby z okresu prokreacyjnego¹³.

Niewątpliwie adenomioza może być jednym z czynników odpowiedzialnych za niepowodzenia prokreacyjne niektórych par, czego dowodem ma być m.in. zwiększona częstość występowania strat ciążowych (poronień) wśród niepłodnych kobiet z adenomiozą. Dyskusyjne jest jednak leczenie adenomiozy w przypadkach niepłodności. Brakuje dowodów, aby terapia istotnie poprawiała możliwości prokreacyjne.

Perystaltyce warstwy JZE przypisuje się istotne znaczenie w prokreacji. Uczestniczy ona bowiem w transporcie nasienia i procesie zagnieżdżenia zarodka. Podejrzewa się również, że spaczona perystaltyka tej warstwy błony mięśniowej może być przyczyną wstecznego miesiączkowania – to zjawisko leży u podłoża jednej z klasycznych teorii przyczyn endometriozy. Za maksymalną grubość tej warstwy przyjmuje się w piśmiennictwie do 12 mm. Przekroczenie tej wartości sugeruje adenomiozę, której rozwój daje w dalszym przebiegu miejscowe węzłowate obrzmienia fragmentów błony mięśniowej lub jej bardziej rozciągnięte przestrzenne pogrubienie. Należy podkreślić za Skałbą, że komórki błony mięśniowej gładkiej w przypadkach adenomiozy mają zmienioną ultrastrukturę – cechują się przerostem i obecnością dużej liczby włókien pośrednich (filamentów pośrednich), tworząc z nich agregaty cytoplazmatyczne¹³.

Swoistą formą adenomiozy u młodych kobiet jest adenomioza torbielowata (myometrial cystic adenomyosis). Według Skałby¹³ może ona dotyczyć nawet 70% kobiet z endometriozą i występować u co drugiej pacjentki z niepłodnością, bolesnym miesiączkowaniem i nieprawidłowymi krwawieniami macicznymi. Zmiany o wyglądzie typowych torbieli i zróżnicowanej średnicy (od paru milimetrów do kilku centymetrów) występują głównie w trzonie macicy, ale dotyczą także cieśni. Wypełnia je zhemolizowana krew z oczywistą zawartością makrofagów. Torbiele te są wytapetowane rozrostowym endometrium i otoczone włóknami tkanki mięśniowej gładkiej. Sugeruje się, że zmiany odpowiadają za pojawienie się dolegliwości miesiączkowych o dużym nasileniu u młodych dziewcząt i nieródek, a także przewlekłych dolegliwości bólowych miednicy mniejszej i nieprawidłowych krwawień macicznych. Sonograficznie można wykazać powiększanie się zmian torbielowatych w czasie miesiączki czy innych krwawień z macicy (np. krwawień z odstawienia).

Kazuistyka dostarcza licznych dowodów na sprawczą rolę adenomiozy w generowaniu schorzeń miednicy mniejszej prowadzących do oryginalnej i bogatej symptomatologii, pozornie niezwiązanej z błoną mięśniową macicy czy jej elementami składowymi. Wiśniewski i wsp.¹⁴ opisują agresywny przebieg guza z komórek mięśniowych błony mięśniowej macicy (miometrium), w którym rozwinęła się adenomioza. Spowodowało to objawy wodonercza wskutek ucisku wywieranego przez guz na moczowód. Wielkość guza i powodowana nim destrukcja anatomii miednicy mniejszej uniemożliwiły doszczętną resekcję guza podczas pierwotnej operacji mimo niezłośliwego jego charakteru i przebiegu rozwoju.

Klasyczną cechą adenomiozy jest przede wszystkim jednorodne pogrubienie strefy połączeniowej, najbardziej wewnętrznej warstwy błony mięśniowej macicy, na której wspiera się endometrium. Skojarzenie tego typu zjawiska z zaburzeniami angiogenezy w obszarze tętnic spiralnych miometrium prowadzi do rozwoju zarówno adenomiozy, jak i endometriozy. Wśród koncepcji etiopatogenetycznych adenomiozy zwracają uwagę teorie wskazujące na rolę unaczynienia i mikrokrążenia w obszarze błony śluzowej oraz błony mięśniowej macicy. Nieprawidłowe krwawienia maciczne same w sobie stanowią nierozwiązany i wielopostaciowy obraz patologii wikłającej prawidłowość cyklicznych krwawień kończących cykl płciowy kobiety – mogą być one powodowane właśnie przez adenomiozę. Wśród zaburzeń mogących stanowić istotę patogenetyczną adenomiozy można wymienić nie tylko zaburzenia czynności skurczowej błony mięśniowej macicy, lecz także nieprawidłowości w unaczynieniu i angiogenezie w obszarze pogranicza błony śluzowej oraz błony mięśniowej macicy. Obserwacje Harmsen i wsp.¹⁵ potwierdziły koncepcję nieprawidłowego unaczynienia i zwiększonej ekspresji wskaźników angiogenezy zarówno w ektopowym, jak i eutopowym endometrium u pacjentek z adenomiozą w porównaniu ze zdrowymi kobietami. Odnotowano znamienny statystycznie wzrost średniej gęstości naczyniowej mikrokrążenia (MVD – mean vascular density) ektopowego endometrium, mierzony ujęciem ilościowym CD31, CD34, czynnika von Willebranda i przeciwciał przeciw czynnikowi VIII. Wzmożona angiogeneza może prowadzić do tworzenia się bardziej kruchych i przepuszczalnych naczyń krwionośnych, stanowiąc jeden z zasadniczych czynników patogenetycznych nieprawidłowych krwawień macicznych czy zaburzeń płodności związanych z obecnością ognisk adenomiozy. Zauważono zwiększenie ekspresji naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor) nie tylko w ektopowym, lecz także – choć w mniejszym stopniu – w eutopowym endometrium chorych. Zaobserwowano wzmożoną ekspresję wielu wskaźników aktywności proangiogennej w endometrium ektopowym: α-aktyny mięśni gładkich, endogliny S100A13, wimentyny, metaloproteinazy macierzowej, jądrowego czynnika transkrypcyjnego kB, czynnika tkankowego (TF – tissue factor) czy kinazy białkowej treoninowo-serynowej. Wśród dalszych markerów wzmożonej aktywności proangiogennej ektopowego endometrium można wymienić: aktywator transkrypcji 3 – pSTAT3, interleukinę 6, interleukinę 22 i transformujący czynnik wzrostu β₁. Część z wymienionych wskaźników cechowała się wzmożoną aktywnością w endometrium eutopowym, co może świadczyć o patologicznej reaktywności nie tylko endometrium przemieszczonego w obręb błony mięśniowej, lecz także endometrium położonego prawidłowo. Natomiast zachowanie czynników antyangiogennych, takich jak E-kadheryna, wskazywało na zmniejszenie ich aktywności w endometrium ektopowym¹⁵.

Leczenie

Terapia adenomiozy jest ukierunkowana na zahamowanie procesu destrukcji błony mięśniowej macicy poprzez próbę zatrzymania cykliczności przemian ektopowego endometrium, dzięki czemu hamowana jest aktywność wzrostowa ektopowych ognisk gruczołowych. Ponadto niezbędne jest włączenie leczenia przeciwzapalnego i przeciwbólowego. Metody postępowania terapeutycznego u pacjentek z adenomiozą dzielimy na: zachowawcze, tj. polegające na scharakteryzowanym powyżej zatrzymaniu procesów progresji ektopowych ognisk endometrialnych, i radykalne – zabiegowe usunięcie tych ognisk. Żadnej z tych dróg nie można przyznać pierwszeństwa wyboru, żadna z nich nie jest leczeniem zdecydowanie zalecanym. Rozsądek nakazuje pełną indywidualizację postępowania, a opinia chorej ma zasadnicze znaczenie w wyborze opcji terapeutycznej.

Pacjentce, której cierpienie nakazuje radykalne i zdecydowane uwolnienie jej od dolegliwości (niereagujących odpowiednio na próby leczenia zachowawczego), proponujemy leczenie operacyjne. Sugerujemy zatem możliwość częściowego lub całkowitego usunięcia macicy z wycięciem ognisk ewentualnie współistniejącej endometriozy. Natomiast kobietom pragnącym zachować macicę wskażemy możliwość embolizacji tętnic macicznych czy destrukcji ognisk adenomiozy wysokoenergetycznymi falami ultradźwiękowymi. Te ostatnie metody są możliwe do zastosowania tylko w wybranych ośrodkach. W wyborze techniki operacyjnej, szczególnie gdy pod uwagę brane jest usunięcie macicy, preferowane są metody laparoskopowe bądź droga przezpochwowa z ewentualnym wspomaganiem laparoskopowym. Natomiast tradycyjna i raczej odchodząca w przeszłość laparotomia jest zarezerwowana dla wybranych, trudnych przypadków, zwłaszcza przy współistnieniu dodatkowych czynników chorobowych w obrębie jamy brzusznej, szczególnie proweniencji chirurgicznej. W leczeniu operacyjnym adenomiozy preferowana winna być przede wszystkim chirurgia małoinwazyjna.

Leczenie zachowawcze (farmakologiczne) obejmie dwie populacje chorych zróżnicowane pod względem celu terapii. Pierwszą tworzą pacjentki z niepłodnością, u których za czynnik sprawczy – czy bardziej współsprawczy – uznaje się adenomiozę i w leczeniu tej choroby upatruje się możliwości uzyskania ciąży czy poprawienia warunków fizjologiczno-anatomicznych dla zaistnienia ciąży, jak może to mieć miejsce w sytuacjach nawracających niepowodzeń implantacji zarodków uzyskanych w metodyce in vitro. Drugą grupę stanowią kobiety nieakceptujące z różnych powodów leczenia zabiegowego, w tym oczywiście chore z przeciwwskazaniami zdrowotnymi do postępowania operacyjnego, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia.

W obu tych grupach stosowane może być zróżnicowane leczenie hormonalne, obejmujące: analogi gonadoliberyny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone), estroprogestageny czy ewentualnie same progestageny, które ze względu na mniejszą reprezentację receptorów progesteronowych macicy są terapeutycznie mniej skuteczne, jednak w objawowym leczeniu podstawowych dolegliwości adenomiotycznych spełniają swoją funkcję. W związku z tym dienogest, octan noretysteronu, octan medroksyprogesteronu czy niebędący gestagenem danazol (polecana dopochwowa droga podania) są stosowane w terapii dolegliwości związanych z adenomiozą. Wykorzystuje się także domaciczne aplikacje środków hormonalnych, zainstalowanych we wkładkach wewnątrzmacicznych (IUD – intrauterine device), co bywa wskazane szczególnie w przypadkach patologii krwawień macicznych spowodowanych adenomiozą. Alternatywą wobec IUD w pewnych sytuacjach może być ablacja endometrium jako radykalny sposób uwolnienia chorej od nieprawidłowych krwawień macicznych. Metoda ta w przypadku adenomiozy powinna obejmować także najbardziej wewnętrzną warstwę miometrium, aby usunąć strefę połączeniową.

Podsumowanie

Podstawą współczesnego spojrzenia na schorzenie błony mięśniowej macicy, nazywane adenomiozą, jest analiza bliskiego kontaktu dwóch niezwykle zróżnicowanych morfologicznie i czynnościowo tkanek: błony śluzowej macicy i jej błony mięśniowej. Zjawiska z zakresu immunologii, genetyki i biologii molekularnej w obszarze tych zróżnicowanych tkanek są istotą tego schorzenia. Obecnie dzięki spektakularnemu rozwojowi nieinwazyjnej wizualizacji narządów, tj. diagnostyki ultrasonograficznej, możliwe jest przyżyciowe rozpoznanie adenomiozy. Diagnostykę pogłębia zastosowanie MRI, umożliwiające nowe anatomiczne ujęcie strefy kontaktu endometrium i miometrium. O ile histologiczne rozpoznanie adenomiozy nie stwarza trudności, o tyle powtarzalność oceny obrazowej prowadzi do rozbieżności diagnostycznych. Prawidłowe rozpoznanie winno zatem łączyć czynniki ryzyka, spektrum objawów klinicznych, wyniki badania klinicznego i badania obrazowe. Obraz histopatologiczny adenomiozy stanowią: składowa endometrialna, tj. obecność we wnętrzu miometrium gruczołów i podścieliska o cechach eutopowego endometrium, oraz składowa mięśniowa, czyli włókna mięśni gładkich. Podstawowym narzędziem diagnostycznym jest ultrasonografia (szczególnie przezpochwowa), wzmacniana MRI, w której możliwe jest zobrazowanie strefowej budowy macicy, a w przypadkach adenomiozy – zaburzeń oraz zniekształceń tej strefowości. W rozpoznaniu i terapii tego schorzenia błony mięśniowej macicy kluczową rolę odgrywają techniki endoskopowe: histeroskopia i laparoskopia. Leczenie zachowawcze winno dotyczyć chorych z niepłodnością, u których za jeden z czynników współsprawczych uznaje się adenomiozę, np. przy nawracających niepowodzeniach implantacji zarodków w metodyce in vitro. Farmakoterapię proponujemy też kobietom, które nie akceptują leczenia zabiegowego. Skuteczność leczenia hormonalnego jest zależna od reprezentacji w poszczególnych strefach narządowych receptorów estro- i progesteronowych. Stosowane są również domaciczne aplikacje środków hormonalnych we wkładkach wewnątrzmacicznych, np. w przypadku patologii krwawień macicznych spowodowanych adenomiozą. Alternatywą wobec IUD może być ablacja endometrium jako radykalny sposób uwolnienia chorej od nieprawidłowych krwawień macicznych.