Inhibitory receptora trombinowego

Pewne nadzieje wiązano z zastosowaniem inhibitorów receptora trombinowego (PAR1) – worapaksaru, atopaksaru – hamujących aktywność płytek stymulowaną przez trombinę. Co istotne, trombina jest uważana za najsilniejszy aktywator płytek krwi i odgrywa główną rolę w tworzeniu zakrzepów na owrzodziałej lub pękniętej blaszce miażdżycowej. Łączna analiza badań z zastosowaniem worapaksaru i atopaksaru potwierdziła istotną redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz redukcję ryzyka ponownego zawału serca, ale przy wydatnym wzroście ryzyka powikłań krwotocznych, w tym krwawień wewnątrzczaszkowych¹⁴. Tym samym leki te nie zostały zarekomendowane do zastosowania u pacjentów z ACS^1-3.

Dożylne inhibitory receptora płytkowego GPIIb/IIIa

Kolejną grupę leków przeciwpłytkowych stanowią dożylne inhibitory receptora płytkowego GPIIb/IIIa. Spośród trzech dostępnych cząsteczek (abcyksymab, eptyfibatyd, tirofiban) najwięcej danych sugerujących korzystny wpływ wynikający z redukcji śmiertelności i ryzyka ponownego zawału mięśnia sercowego raportowano dla abcyksymabu. Należy jednak podkreślić, że większość tych badań dotyczyła pacjentów leczonych tiklopidyną/klopidogrelem oraz stentami metalowymi starej generacji. Z jednej strony coraz szersze zastosowanie nowych inhibitorów P2Y12 oraz dane sugerujące przewagę biwalirudyny nad kombinacją UFH i inhibitora GPIIb/IIIa doprowadziły do zmniejszenia zainteresowania użyciem inhibitorów GPIIb/IIIa. Z drugiej strony nawet w przypadku zastosowania tikagreloru lub prasugrelu osiągnięcie pełnego efektu przeciwpłytkowego u pacjentów z zawałem serca może być opóźnione. To opóźnienie może być szczególnie wyrażone u chorych z niestabilnością hemodynamiczną lub wstrząsem kardiogennym oraz pacjentów, którzy otrzymali morfinę mogącą modulować proces wchłaniania się leków. Sugeruje się, że w tych przypadkach dodatkowe podanie inhibitorów GPIIb/IIIa może być uzasadnione w celu zapewnienia optymalnej ochrony przeciwpłytkowej w trakcie zabiegu PCI. Niemniej autorzy aktualnych wytycznych dotyczących leczenia NSTE-ACS zalecają rozważenie ich zastosowania jedynie w przypadku wystąpienia powikłań zakrzepowych lub zespołu braku przepływu (no-reflow)¹.

Nie ma danych wskazujących na przewagę konkretnego inhibitora GPIIb/IIIa. Ciekawą opcją wydaje się podanie inhibitorów GPIIb/IIIa bezpośrednio w obręb zmiany odpowiedzialnej za ACS przy użyciu przeznaczonych do tego cewników. Zwiększenie lokalnej koncentracji leku ma się wiązać z efektem detrombotycznym i poprawą reperfuzji mięśnia sercowego u pacjentów z zawałem serca. Jednak w związku z brakiem jednoznacznej korzyści wynikającej z tej strategii postępowania autorzy aktualnych wytycznych nie rekomendują jej do rutynowego stosowania.

Leki przeciwzakrzepowe

Leki przeciwzakrzepowe, wpływając na działanie osoczowego układu krzepnięcia, mogą redukować ryzyko powikłań okołozabiegowych u pacjentów z ACS poddawanych PCI. Autorzy wytycznych podkreślają, że wybór optymalnego leczenia przeciwzakrzepowego powinien być oparty na ocenie zarówno ryzyka niedokrwiennego, jak i krwotocznego indywidualnego pacjenta, a także stosunku korzyści do ryzyka raportowanych dla poszczególnych leków¹.

Heparyna niefrakcjonowana

Najczęściej stosowanym lekiem pozostaje UFH w dawce dostosowanej do masy ciała (bolus 70-100 j.m./kg i.v. lub 50-60 j.m./kg i.v., jeśli jest planowane użycie inhibitora GPIIb/IIIa)^1-3. Co istotne, UFH może być podana już w fazie przedszpitalnej (bolus nieprzekraczający dawki 5000 j.m. i.v.) i, jeśli to konieczne, dawka powinna być uzupełniona do pełnej dawki poprzez podanie dodatkowych bolusów. W celu dobrania odpowiedniej dawki leku przydatne może być oznaczenie aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT – activated clotting time). Zalecany zakres ACT wynosi od 250 do 300 sekund lub od 200 do 250 sekund w przypadku jednoczesnego użycia inhibitora GPIIb/IIIa. Mimo że podanie UFH stanowi standard postępowania, skuteczność i bezpieczeństwo jej zastosowania w trakcie PCI w ACS nigdy nie zostały ocenione w zaprojektowanym w tym celu badaniu klinicznym.

Biwalirudyna

Alternatywą dla UFH pozostaje biwalirudyna będąca bezpośrednim inhibitorem trombiny. W ostatnich latach zmieniły się rekomendacje dotyczące jej zastosowania u pacjentów z ACS ze względu na wyniki badań klinicznych. W badaniu HORIZONS-AMI, które objęło 3602 pacjentów ze STEMI, wykazano przewagę monoterapii biwalirudyną nad kombinacją UFH i inhibitora GPIIb/IIIa w zakresie redukcji ryzyka powikłań krwotocznych. Co istotne, zastosowanie biwalirudyny wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności odległej¹⁵. Podobne obserwacje przyniosły wyniki badania EUROMAX, w którym 2218 pacjentów ze STEMI przydzielono losowo do grupy leczenia biwalirudyną lub UFH/enoksaparyną z możliwym użyciem inhibitora GPIIb/IIIa¹⁶. W badaniu tym zastosowanie biwalirudyny prowadziło do istotnej redukcji ryzyka dużych krwawień niezwiązanych z CABG, a także złożonego punktu końcowego obejmującego duże krwawienie niezwiązane z CABG lub zgon w obserwacji 30-dniowej. W obu powyższych badaniach zaobserwowano zwiększone ryzyko zakrzepicy w stencie w grupie pacjentów leczonych biwalirudyną.

Następnie w badaniu HEAT-PPCI 1829 pacjentów ze STEMI przydzielono losowo do leczenia biwalirudyną lub UFH. Co istotne, charakterystyka grupy badanej bardziej odpowiadała codziennej praktyce klinicznej z selektywnym zastosowaniem inhibitorów GPIIb/IIIa (15% pacjentów), użyciem nowych inhibitorów P2Y12 (89% pacjentów) oraz wykonaniem PCI z implantacją stentu pokrywanego lekiem antymitotycznym z dostępu promieniowego u większości chorych¹⁷. Podawanie biwalirudyny wiązało się w tym przypadku z istotnym wzrostem ryzyka powikłań niedokrwiennych, w tym ponadtrzykrotnym wzrostem ryzyka zakrzepicy w stencie (3,4% vs 0,9%; p = 0,001) w porównaniu z UFH.

W kolejnych badaniach, takich jak BRAVE 4, MATRIX oraz VALIDATE-SWEDEHEART, nie wykazano przewagi biwalirudyny nad UFH w różnych populacjach pacjentów z ACS. Próbą rozwiązania problemu wczesnej zakrzepicy w stencie było zalecenie dotyczące stosowania przedłużonego wlewu biwalirudyny po PCI. Analiza badania MATRIX nie potwierdziła jednak dodatkowej korzyści z tej strategii postępowania¹⁸. Doprowadziło to ostatecznie do obniżenia klasy rekomendacji dla użycia biwalirudyny^1-3. Warto podkreślić, że użycie tego leku jest postępowaniem z wyboru w przypadku pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną.

Enoksaparyna

Trzecią opcją terapeutyczną pozostaje zastosowanie dożylnego bolusu enoksaparyny w dawce 0,5 mg/kg i.v. W badaniu ATOLL obejmującym pacjentów ze STEMI leczonych pierwotną PCI użycie enoksaparyny wiązało się z istotną redukcją złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał serca oraz pilną rewaskularyzację w okresie 30 dni w porównaniu z UFH¹⁹. Metaanaliza badań, w tym ATOLL, dała podstawy do wpisania do wytycznych enoksaparyny podawanej dożylnie jako alternatywy dla UFH w trakcie zabiegu pierwotnej PCI. W przypadku pacjentów z NSTE-ACS takie postępowanie może być szczególnie uzasadnione, jeżeli wstępnie leczono ich zachowawczo i podawano im enoksaparynę podskórnie.

Zamiana leków

Zasadniczo powinno się unikać zamiany leków przeciwzakrzepowych między sobą, w szczególności UFH i heparyny drobnocząsteczkowej. Wyjątek stanowią pacjenci z NSTE-ACS leczeni wstępnie zachowawczo przy użyciu fondaparynuksu. U tych chorych w przypadku decyzji o wykonaniu PCI należy pamiętać o konieczności podania dodatkowej dawki UFH^1-3. Wynika to z braku zdolności fondaparynuksu do hamowania wewnątrzpochodnej drogi aktywacji kaskady krzepnięcia, a tym samym zwiększenia ryzyka powikłań zakrzepowych w obrębie cewników używanych w trakcie PCI. Podawanie fondaparynuksu jako leku przeciwzakrzepowego w STEMI nie jest aktualnie zalecane³.

Leczenie zespołu braku przepływu (no-reflow)

W trakcie PCI, szczególnie u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, może dochodzić do zwolnienia czy też zatrzymania przepływu w zakresie tętnicy wieńcowej przy braku istotnego zwężenia rezydualnego bądź przeszkody mechanicznej w obrębie naczynia. Jednym z możliwych mechanizmów powstawania tego zjawiska jest obkurczanie się naczyń mikrokrążenia. W przypadku jego wystąpienia pomocne może być zastosowanie adenozyny lub werapamilu. Niemniej skuteczniejsze wydaje się dowieńcowe podanie nitroprusydku sodu będącego bezpośrednim donorem tlenku azotu. W przypadkach opornego no-reflow może być konieczne użycie kombinacji powyższych leków. Wystąpienie powikłań zakrzepowych w trakcie zabiegu PCI w zawale serca uzasadnia również zastosowanie inhibitorów GPIIb/IIIa¹⁹.