dr hab. n. med. Artur Dziewierz, prof. UJ

dr hab. n. med. Tomasz Rakowski, prof. UJ

Diagnostyka i leczenie inwazyjne stanowią główny element terapii ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome). Stosowanie leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych ma na celu nie tylko zmniejszenie powikłań okołozabiegowych, lecz także redukcję ryzyka kolejnych incydentów sercowo-naczyniowych. Jest to związane z kluczową rolą płytek krwi w patogenezie ACS i powikłań niedokrwiennych po zabiegach przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI – percutaneous coronary intervention). Wprowadzenie do standardu leczenia podwójnej terapii przeciwpłytkowej opierającej się na kwasie acetylosalicylowym (ASA – acetylsalicylic acid) i lekach z grupy antagonistów receptora P2Y12 (początkowo tiklopidynie, następnie klopidogrelu, a obecnie prasugrelu i tikagreloru) pozwoliło na istotną poprawę rokowania pacjentów z ACS, zwłaszcza poddawanych zabiegom PCI. Terapia ta może zostać rozszerzona o zastosowanie dożylnych leków przeciwpłytkowych z grupy inhibitorów receptora płytkowego GPIIb/IIIa. Szczególne znaczenie dla redukcji powikłań okołozabiegowych mają także leki przeciwzakrzepowe (heparyna niefrakcjonowana [UFH – unfractionated heparin], heparyna drobnocząsteczkowa, biwalirudyna) modulujące działanie osoczowego układu krzepnięcia.

Leczenie przeciwpłytkowe

Skojarzenie ASA i klopidogrelu

Stosowanie połączenia ASA i klopidogrelu bywa nadal standardem postępowania u wielu pacjentów z ACS, zwłaszcza gdy inne leki przeciwpłytkowe są przeciwwskazane^1-3. Takie postępowanie lecznicze ma jednak swoje ograniczenia wynikające głównie z metabolizmu klopidogrelu, wymagającego do przekształcenia się w formę aktywną leku dwuetapowego procesu w obrębie układu cytochromu P450. Uwarunkowana genetycznie zmienność aktywności układu cytochromu P450 determinuje dużą międzyosobniczą zmienność aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu. W skrajnych przypadkach efekt przeciwpłytkowy klopidogrelu może być bardzo słabo wyrażony, a nawet nieobecny – tzw. zjawisko oporności/zmiennej odpowiedzi. Jego wystąpienie może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem powikłań niedokrwiennych w okresie obserwacji odległej, w tym zakrzepicy w stencie u pacjentów leczonych interwencyjnie.

Prasugrel

Przedstawionych ograniczeń nie ma prasugrel z grupy pochodnych tienopirydyn, który podobnie jak klopidogrel wymaga przekształcenia do aktywnego metabolitu przez układ cytochromu P450. W porównaniu z klopidogrelem ten proces aktywacji zachodzi jednak szybciej i wykazuje słabą zależność od aktywności samego układu cytochromu. W konsekwencji działanie prasugrelu jest zdecydowanie szybsze, mocniejsze i charakteryzuje się mniej zmiennym efektem przeciwpłytkowym w stosunku do klopidogrelu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu (dawka nasycająca 60 mg, dawka podtrzymująca 10 mg) w porównaniu z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, dawka podtrzymująca 75 mg) w grupie 13 608 pacjentów z ACS poddawanych PCI oceniono w badaniu TRITON-TIMI 38⁴. Obydwa preparaty podawano jednocześnie z ASA i innymi stosowanymi standardowo lekami. Zastosowanie prasugrelu wiązało się z istotną redukcją pierwszorzędowego punktu końcowego (zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem łącznie) – 9,4% vs 11,5%; HR 0,81, 95% CI 0,73-0,90; p <0,001. Skutkowało również 50% ograniczeniem ryzyka zakrzepicy w stencie podczas trwającej 15 miesięcy obserwacji. Większej skuteczności prasugrelu towarzyszyła wyższa częstość występowania ciężkich krwawień niezwiązanych z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG – coronary artery bypass grafting) (2,4% vs 1,8%; HR 1,32, 95% CI 1,03-1,68; p = 0,03), przy czym dotyczyło ono głównie chorych po przebytym udarze mózgu/przejściowym niedokrwieniu mózgu oraz chorych w wieku ≥75 lat i/lub z niską masą ciała (<60 kg)⁴. W badaniu TRITON-TIMI 38 stwierdzono także, że obserwowana różnica w częstości krwawień pomiędzy grupami dotyczy okresu obserwacji odległej. W okresie pierwszych 30 dni podawanie prasugrelu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem krwawień w porównaniu ze standardową terapią klopidogrelem. Subanaliza dotycząca grupy pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST-segment elevation myocardial infarction), czyli chorych o najwyższym ryzyku włączonych do badania TRITON-TIMI 38, wykazała 1% bezwzględną redukcję śmiertelności (z 2,6% do 1,6%; HR 0,62, 95% CI 0,39-0,99; p = 0,0445) związaną z zastosowaniem prasugrelu, bez towarzyszącego jakiegokolwiek istotnego wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych (1,3% vs 1,0%; HR 0,74, 95% CI 0,39-1,38; p = 0,34)⁵.

Ze stosowania prasugrelu korzyść odnoszą również chorzy z cukrzycą, zarówno leczeni insuliną, jak i lekami doustnymi. W tej grupie pacjentów redukcja ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego badania przewyższała ryzyko krwawień związanych z terapią (istotny zysk kliniczny netto). W badaniu TRITON-TIMI 38 prasugrel nie był stosowany u pacjentów, u których przed przyjęciem do pracowni hemodynamiki zastosowano dawkę nasycającą klopidogrelu. Jednak w świetle nowszych badań i zaleceń podanie dawki nasycającej klopidogrelu w fazie przedszpitalnej nie przekreśla możliwości zastosowania prasugrelu w fazie szpitalnej leczenia. Należy jednak podkreślić, że o ile w przypadku pacjentów ze STEMI terapia prasugrelem może być inicjowana w fazie przedszpitalnej, o tyle w odniesieniu do pacjentów z ACS bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS – non-ST-segment elevation acute coronary syndromes) jego zastosowanie powinno być opóźnione do momentu koronarografii i poznania anatomii tętnic wieńcowych^1-3. Zalecenie to jest oparte na negatywnych wynikach badania ACCOAST, w którym wczesne zastosowanie prasugrelu nie wiązało się z korzyścią wynikającą z redukcji powikłań niedokrwiennych, a wprost przeciwnie – istotnie zwiększało ryzyko powikłań krwotocznych⁶. Podobne wnioski wysunięto z analizy szwedzkiego rejestru SCAAR, w którym w grupie 64 857 pacjentów z NSTE-ACS wykazano zwiększone ryzyko krwawień związane z wczesnym rozpoczęciem leczenia prasugrelem⁷.

Tikagrelor

Kolejnym lekiem przeciwpłytkowym nowej generacji jest tikagrelor będący doustnym, nietienopirydynowym, odwracalnym, działającym bezpośrednio antagonistą receptora płytkowego P2Y12. W przeciwieństwie do klopidogrelu nie jest on metabolizowany przy udziale cytochromu P450. Tym samym czynniki genetyczne i środowiskowe wpływające na działanie cytochromu P450 nie wpływają na uzyskany efekt przeciwpłytkowy tikagreloru. W badaniu PLATO udokumentowano istotną redukcję łącznego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu w grupie 18 624 pacjentów z ACS (z uniesieniem odcinka ST lub bez niego) poddawanych PCI lub leczonych zachowawczo, związaną z zastosowaniem tikagreloru (dawka nasycająca 180 mg, dawka podtrzymująca 90 mg 2 ×/24 h) w porównaniu z klopidogrelem (dawka nasycająca od 300 do 600 mg, dawka podtrzymująca 75 mg/24 h) – tikagrelor vs klopidogrel: 9,8% vs 11,7%; HR 0,84, 95% CI 0,77-0,92; p <0,001⁸. Podanie nasycającej dawki klopidogrelu nie wykluczało udziału w badaniu i otrzymało ją 47,1% chorych w grupie tikagreloru. Stosowanie tikagreloru wiązało się również z istotną redukcją zgonu (odpowiednio 4,5% vs 5,9%; p <0,001), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (4,0% vs 5,1%; p = 0,001), zawału mięśnia sercowego (5,8% vs 6,9%; p = 0,005) oraz pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie (2,2% vs 2,9%; p = 0,02). Nie wykazano istotnej różnicy w częstości wystąpienia dużych krwawień pomiędzy grupami (11,6% vs 11,2%; p = 0,43), przy czym – co należy podkreślić – ryzyko krwawienia było wyższe u chorych leczonych tikagrelorem w przypadku podgrupy pacjentów niepoddawanych leczeniu kardiochirurgicznemu (4,5% vs 3,8%; p = 0,03)⁸. Obserwowano zwiększone ryzyko duszności związanej z przyjmowaniem tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, niemniej zjawisko to miało charakter przejściowy. Stwierdzono zwiększoną częstość działań niepożądanych pod postacią zaburzeń przewodnictwa (bez różnic pod względem częstości zasłabnięć i konieczności wszczepienia stymulatora). Wiązało się to z częstszym przerwaniem leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem (7,4% vs 6,0%; p <0,001). Podobne wyniki do całej populacji badania PLATO uzyskano w STEMI i NSTEMI, u pacjentów leczonych inwazyjnie i zachowawczo, u chorych z cukrzycą niezależnie od jej rodzaju i kontroli glikemii, a także u chorych z niewydolnością nerek. W badaniu PLATO wykazano wyraźną przewagę tikagreloru nad klopidogrelem w zakresie redukcji powikłań niedokrwiennych, w tym obniżenia śmiertelności, kosztem jedynie wzrostu częstości poważnych powikłań krwotocznych niezwiązanych z CABG.

Dane z metaanalizy pośredniej pierwszych badań z zastosowaniem tikagreloru i prasugrelu wskazywały na wyższą skuteczność prasugrelu niż tikagreloru w zapobieganiu zakrzepicy w stencie wśród pacjentów poddawanych PCI, ale także na większe ryzyko wystąpienia wszystkich poważnych powikłań krwotocznych oraz powikłań krwotocznych związanych z CABG. Niemniej oba leki wykazywały wyższą niż klopidogrel skuteczność w zapobieganiu wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych.

W badaniu PRAGUE-18, zakładającym randomizację 2500 pacjentów (badanie przerwane po włączeniu 1230 pacjentów) z zawałem mięśnia sercowego poddawanych PCI do leczenia prasugrelem lub tikagrelorem, nie wykazano przewagi żadnego z leków⁹. W badaniu ISAR-REACT 5, które objęło 4018 pacjentów z ACS (z uniesieniem odcinka ST i bez jego uniesienia) leczonych inwazyjnie, prasugrel okazał się skuteczniejszy od tikagreloru w redukcji złożonego punktu końcowego obejmującego: zgon, zawał serca, udar mózgu (6,9% vs 9,3%; p = 0,006), przy porównywalnym ryzyku powikłań krwotocznych¹⁰. Należy pamiętać o pewnych ograniczeniach badania wynikających z jego otwartego charakteru, a przede wszystkim z porównania nie tyle samych leków, ile dwóch rekomendowanych przez wytyczne strategii terapeutycznych – podanie tikagreloru najwcześniej, jak to możliwe, vs zastosowanie prasugrelu najwcześniej, jak to możliwe, u pacjentów ze STEMI lub opóźnienie podania prasugrelu do momentu wykonania koronarografii w przypadku pacjentów z NSTEMI.

Metaanaliza sieciowa 52 816 pacjentów z 12 badań randomizowanych wykazała istotną redukcję śmiertelności i śmiertelności sercowo-naczyniowej po zastosowaniu tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem¹¹. Ten korzystny efekt redukcji śmiertelności nie był obserwowany u pacjentów przyjmujących prasugrel. Natomiast w przypadku zarówno tikagreloru, jak i prasugrelu obserwowano istotną redukcję ryzyka zakrzepicy w stencie w porównaniu z klopidogrelem, niemniej jednocześnie doszło do znaczącego wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie wystąpienia incydentów niedokrwiennych i krwotocznych pomiędzy pacjentami leczonymi prasugrelem i tikagrelorem.

Kangrelor

Kolejnym lekiem przeciwpłytkowym jest kangrelor będący dożylnym, nietienopirydynowym, odwracalnym inhibitorem receptora płytkowego P2Y12. W związku z tym, że kangrelor jest lekiem niewymagającym przemiany do aktywnej formy, pozwala na bardzo szybkie osiągnięcie niemal całkowitego zahamowania zależnej od dwufosforanu adenozyny (ADP) agregacji płytek krwi. Jego działanie ustaje w krótkim czasie po zaprzestaniu infuzji dożylnej. W metaanalizie trzech dużych badań klinicznych (CHAMPION, CHAMPION PLATFORM, CHAMPION PHOENIX) wykazano istotną redukcję dużych powikłań niedokrwiennych związaną z zastosowaniem kangreloru¹². Co istotne, ten korzystny efekt przewyższał obserwowane podwyższone ryzyko krwawień. Aktualne wytyczne wskazują, że użycie kangreloru można rozważyć u pacjentów, którzy nie otrzymali klopidogrelu przed zabiegiem PCI¹. Dane dotyczące łączenia kangreloru z prasugrelem i tikagrelorem są ograniczone. Możliwość szybkiego i całkowitego odwrócenia działania leku w okresie od 20 do 50 minut może mieć szczególne znaczenie dla pacjentów z ACS wymagających zastosowania leków przeciwpłytkowych przed badaniem koronarograficznym, a następnie poddawanych w trybie pilnym zabiegowi CABG i pozwolić na redukcję ryzyka powikłań krwotocznych związanych z jego wykonaniem. W badaniu BRIDGE wykazano, że podanie kangreloru pacjentom, u których zaprzestano leczenia pochodnymi tienopirydyny 2-7 dni przed planowanym zabiegiem CABG, pozwala na utrzymanie wysokiego stopnia zahamowania agregacji płytek krwi w okresie oczekiwania na zabieg, nie zwiększając jednocześnie ryzyka dużych krwawień (mediana czasu od zaprzestania podawania kangreloru do CABG wynosiła około 3 godzin)¹³.

Selatogrel

Nowym, nietienopirydynowym, odwracalnym antagonistą receptora P2Y12 jest selatogrel (ACT-246475) podawany podskórnie. Wstępne badania potwierdziły, że charakteryzuje się on szybką absorpcją oraz silnym i odwracalnym efektem hamowania receptora płytkowego P2Y12. Planowane są badania kliniczne III fazy mające potwierdzić jego przydatność w terapii ACS.