Dostęp Otwarty

Choroby układu pozapiramidowego

Redaktor działu: prof. dr hab. n. med. Urszula Fiszer, Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP, Warszawa

Toksyna botulinowa w neurologii

Michał Schinwelski,1,2 Jarosław Sławek,1,2

1 Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny
2 Oddział Neurologiczny, Szpital Specjalistyczny Św. Wojciecha w Gdańsku

Adres do korespondencji: lek. Michał Schinwelski, Oddział Neurologiczny, Szpital Specjalistyczny Św. Wojciecha, Jana Pawła II 50, 80-462 Gdańsk
e-mail: szyna777@gmail.com

Neurologia po Dyplomie 2013; 8 (3): 7-18

Rys historyczny

Botulizm, czyli często śmiertelne porażenie układu autonomicznego i mięśni, zaczął stanowić zagrożenie dla człowieka, od kiedy zaczął on przechowywać żywność. Dowody na związek botulizmu z nieprawidłowo konserwowanym pokarmem pochodzą już z IX wieku, kiedy to cesarz Bizancjum Leon VI wydał edykt na temat żywienia, w którym zakazał sporządzania kiełbasy z krwi. Dopiero w pierwszej połowie XIX wieku niemiecki lekarz i poeta dr Justinus Kerner stwierdził, że nie sam pokarm, lecz pewien egzogenny czynnik – jad kiełbasiany – wywołuje botulizm, którego patomechanizm bardzo trafnie opisał.1-3 W 1897 roku belgijski mikrobiolog Emile Pierre Marie van Ermengen jako pierwszy wyizolował bakterię Bacillus botulinus, dzisiaj znaną jako Clostridium botulinum i dowiódł, że toksyna przez nią produkowana jest przyczyną botulizmu.4

W latach 70. ubiegłego stulecia po raz pierwszy toksyna botulinowa (TB) została wykorzystana w leczeniu zeza przez amerykańskiego okulistę Allana B. Scotta.5 Od tego czasu Scott i inni badacze zaczęli używać TB również w innych chorobach przebiegających z nadmiernymi skurczami mięśni, takich jak: kurcz powiek, połowiczy kurcz twarzy czy kręcz karku.6 TB stała się przełomem w leczeniu tych schorzeń, a lista wskazań do jej zastosowania stale się rozszerza i obejmuje również choroby nie związane z nadmierną aktywnością mięśniową, jak bóle głowy czy nadmierne ślinienie i nadpotliwość.

Farmakologia toksyny botulinowej

Preparaty

Small 32212

Tabela 1. Zarejestrowane wskazania do leczenia toksyną botulinową w neurologii

Toksyna botulinowa w przyrodzie występuje w postaci siedmiu serotypów oznaczanych literami A-G. Obecnie na świecie komercyjnie dostępne są dwa serotypy neurotoksyny botulinowej: A i B. W Polsce serotyp A neurotoksyny botulinowej (BTX-A) dostępny jest w preparatach: Botox, Dysport i Xeomin. Serotyp B neurotoksyny botulinowej (BTX-B) dostępny jest w preparacie Neurobloc/Myobloc, ale jego zastosowanie jest bardzo ograniczone, ponieważ został zarejestrowany tylko w jednym wskazaniu (kręczu karku) i zarezerwowany dla chorych, którzy wytworzyli przeciwciała przeciwko serotypowi A. Tabela 1 przedstawia zarejestrowane w Polsce preparaty i wskazania do ich stosowania.

Small 32330

Tabela 2. Porównanie preparatów toksyny botulinowej

Zarejestrowane w Polsce preparaty TB zawierają odpowiedni serotyp neurotoksyny botulinowej i tzw. substancje wspomagające (białka nietoksyczne). Czysta neurotoksyna botulinowa zbudowana jest z dwóch łańcuchów polipeptydowych: lekkiego (50 kDa) i ciężkiego (100 kDa), połączonych mostkami dwusiarczkowymi, których stabilność warunkuje efekt działania TB. W zależności od preparatu BTX-A pochodzi z odmiennego szczepu bakterii Clostridium botulinum, co spowodowało rozróżnienie 4 podtypów – od A1 do A4. Ważne różnice budowy preparatów dostępnych w Polsce przedstawiono w tabeli 2.

Działanie

Po podaniu do docelowej tkanki TB wiąże się z glikoproteinami zlokalizowanymi na cholinergicznych zakończeniach nerwowych. BTX-A wiąże się z białkiem SV2C,7 natomiast BTX-B wiąże się z synaptotagminą,8 dzięki czemu dostaje się do wnętrza komórki nerwowej. Wewnątrzkomórkowo lekki łańcuch rozszczepia białka odpowiedzialne za transport i sekrecję pęcherzyków z acetylocholiną do przestrzeni synaptycznej (SNARE proteins).9 BTX-B hydrolizuje białko VAMP (vesicle-associated membrane protein), natomiast BTX-A rozszczepia białko SNAP-25 (synaptosomal associated protein 25).11 Botox i Dysport hydrolizują białko SNAP-25 między Gln197 a Arg198, natomiast Xeomin między Gln198 a Arg199, w miejscu charakterystycznym dla toksyny typu C i trypsyny.12 Tak zablokowane synapsy w procesie regeneracji zostają zastąpione przez nowe zakończenia (zjawisko znane jako tzw. sprouting),13 z czym związane jest czasowe i wyczerpujące się zwykle po 12 tygodniach działanie TB.

W zależności od docelowej tkanki TB blokuje przekaźnictwo cholinergiczne zarówno w płytce motorycznej mięśni szkieletowych, jak i we włóknach autonomicznych unerwiających gruczoły potowe, łzowe, ślinowe lub mięśnie gładkie. Działanie TB w mięśniu szkieletowym można wykryć po 2 dniach od iniekcji, maksymalny efekt osiąga po dwóch tygodniach i stopniowo zmniejsza się po 2,5 miesiąca. W tkance gruczołowej działanie TB może utrzymywać się od 6 do 9 miesięcy.14 Dawniej uznawano, że blok nerwowo-mięśniowy wywołany przez TB jest nieodwracalny, obecnie wiemy jednak, że po zaprzestaniu leczenia po pewnym czasie dochodzi do odtworzenia fizjologicznej funkcji zablokowanej płytki nerwowo-mięśniowej.15

Poza blokowaniem wydzielania acetylocholiny TB ma dodatkowo wpływ na wydzielanie substancji istotnych w percepcji bólu: substancji P,16 glutaminianu,17 peptydu związanego z genem kalcytoniny (calcitonin gene related peptide, CGRP)18i noradrenaliny.19 Ostatnio również brane jest pod uwagę działanie przeciwzapalne TB.20

Immunogenność

Ponieważ dostępne preparaty TB zawierają białka, organizm człowieka może wytworzyć przeciwko nim przeciwciała, które będą zmniejszać ich biologiczną aktywność i przyczyniać się do niepowodzenia leczenia (antibody-induced therapy failure, ABTF). Czynnikami ryzyka ABTF są zarówno wielkość pojedynczej dawki leku, jak i odstęp między kolejnymi podaniami. Dlatego zaleca się stosowanie najmniejszych skutecznych dawek nie częściej niż co 10-12 tygodni. W dostępnym w Polsce programie terapeutycznym leczenia dystonii ogniskowych TB minimalny odstęp między kolejnymi podaniami leku wynosi 3 miesiące. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są płeć żeńska i rodzaj ostrzykiwanej tkanki. Łączna dawka, czas leczenia i wiek nie są czynnikami ryzyka rozwoju ABTF. Obecnie od wprowadzenia nowych postaci preparatów TB na rynek program wtórnej oporności związanej z tworzeniem przeciwciał stracił na znaczeniu, ponieważ dotyczy niewielkiej grupy chorych.

Bezpieczeństwo

Działania niepożądane TB można podzielić na miejscowe, związane z dyfuzją leku z miejsca podania do sąsiednich tkanek (dysfagia, ptoza, diplopia, opadanie kącika ust lub głowy) i systemowe, związane z ogólnoustrojowym działaniem TB. Te drugie to ogólne osłabienie mięśni (dysfagia, zaburzenia oddychania, osłabienie odległych od miejsca podania mięśni) – zwykle subkliniczne, wykrywane tylko w badaniach EMG21 lub objawowe przy stosowaniu bardzo dużych, często przekraczających terapeutyczne dawek leku, oraz zaburzenia autonomiczne (suchość w ustach, podrażnienie rogówki, zaburzenia akomodacji, podrażnienie śluzówek nosa czy narządów płciowych) – również zwykle subkliniczne, dużo częstsze przy stosowaniu BTX-B, ale należy zachować ostrożność u chorych z dysautonomią lub przyjmujących leki o właściwościach antycholinergicznych. Szczyt wystąpienia działań niepożądanych to 2-4 tygodnie od podania leku. Są one zwykle łagodne, samoistnie ustępują i nie wymagają interwencji. Czynnikami ryzyka systemowej dyfuzji TB są: dawka leku, objętość (nadmierne rozcieńczenie) leku, mała liczba miejsc podania, wiek (szczególna podatność dzieci i osób starszych), uraz i stan zapalny w miejscu podania, aktywność płytki nerwowo-mięśniowej (stymulacja mięśni po podaniu TB zwiększa działanie leku), atrofia mięśnia i w końcu rodzaj preparatu TB (znacznie większa dyfuzja z miejsca podania BTX-B).22

Bariera krew-mózg zabezpiecza przed przedostaniem się TB do ośrodkowego układu nerwowego drogą krwionośną. TB jest przeciwwskazana w ciąży. Nie obserwowano reakcji anafilaktycznych po podaniu TB. Do innych możliwych działań niepożądanych należą: zespół grypopodobny i zaczerwienie skóry. Wyjątkowo rzadko obserwowano po podaniu TB autoimmunologiczne pleksopatie oraz poliradikuloneuropatie.23,24

Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania TB są: miastenia i zespół Lamberta-Eatona. Aminoglikozydy mogą nasilać działanie TB.

Toksynę botulinową podaje się w postaci iniekcji, dlatego należy zachować ostrożność u chorych przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe, które zwiększają ryzyko wystąpienia krwiaków podskórnych czy śródmięśniowych (zaleca się podawanie TB przy najniższej skutecznej dawce antykoagulantu).