Rys historyczny

Botulizm, czyli często śmiertelne porażenie układu autonomicznego i mięśni, zaczął stanowić zagrożenie dla człowieka, od kiedy zaczął on przechowywać żywność. Dowody na związek botulizmu z nieprawidłowo konserwowanym pokarmem pochodzą już z IX wieku, kiedy to cesarz Bizancjum Leon VI wydał edykt na temat żywienia, w którym zakazał sporządzania kiełbasy z krwi. Dopiero w pierwszej połowie XIX wieku niemiecki lekarz i poeta dr Justinus Kerner stwierdził, że nie sam pokarm, lecz pewien egzogenny czynnik – jad kiełbasiany – wywołuje botulizm, którego patomechanizm bardzo trafnie opisał.^1-3 W 1897 roku belgijski mikrobiolog Emile Pierre Marie van Ermengen jako pierwszy wyizolował bakterię Bacillus botulinus, dzisiaj znaną jako Clostridium botulinum i dowiódł, że toksyna przez nią produkowana jest przyczyną botulizmu.⁴

W latach 70. ubiegłego stulecia po raz pierwszy toksyna botulinowa (TB) została wykorzystana w leczeniu zeza przez amerykańskiego okulistę Allana B. Scotta.⁵ Od tego czasu Scott i inni badacze zaczęli używać TB również w innych chorobach przebiegających z nadmiernymi skurczami mięśni, takich jak: kurcz powiek, połowiczy kurcz twarzy czy kręcz karku.⁶ TB stała się przełomem w leczeniu tych schorzeń, a lista wskazań do jej zastosowania stale się rozszerza i obejmuje również choroby nie związane z nadmierną aktywnością mięśniową, jak bóle głowy czy nadmierne ślinienie i nadpotliwość.

Farmakologia toksyny botulinowej

Preparaty

Tabela 1. Zarejestrowane wskazania do leczenia toksyną botulinową w neurologii

Toksyna botulinowa w przyrodzie występuje w postaci siedmiu serotypów oznaczanych literami A-G. Obecnie na świecie komercyjnie dostępne są dwa serotypy neurotoksyny botulinowej: A i B. W Polsce serotyp A neurotoksyny botulinowej (BTX-A) dostępny jest w preparatach: Botox, Dysport i Xeomin. Serotyp B neurotoksyny botulinowej (BTX-B) dostępny jest w preparacie Neurobloc/Myobloc, ale jego zastosowanie jest bardzo ograniczone, ponieważ został zarejestrowany tylko w jednym wskazaniu (kręczu karku) i zarezerwowany dla chorych, którzy wytworzyli przeciwciała przeciwko serotypowi A. Tabela 1 przedstawia zarejestrowane w Polsce preparaty i wskazania do ich stosowania.

Tabela 2. Porównanie preparatów toksyny botulinowej

Zarejestrowane w Polsce preparaty TB zawierają odpowiedni serotyp neurotoksyny botulinowej i tzw. substancje wspomagające (białka nietoksyczne). Czysta neurotoksyna botulinowa zbudowana jest z dwóch łańcuchów polipeptydowych: lekkiego (50 kDa) i ciężkiego (100 kDa), połączonych mostkami dwusiarczkowymi, których stabilność warunkuje efekt działania TB. W zależności od preparatu BTX-A pochodzi z odmiennego szczepu bakterii Clostridium botulinum, co spowodowało rozróżnienie 4 podtypów – od A1 do A4. Ważne różnice budowy preparatów dostępnych w Polsce przedstawiono w tabeli 2.

Działanie

Po podaniu do docelowej tkanki TB wiąże się z glikoproteinami zlokalizowanymi na cholinergicznych zakończeniach nerwowych. BTX-A wiąże się z białkiem SV2C,⁷ natomiast BTX-B wiąże się z synaptotagminą,⁸ dzięki czemu dostaje się do wnętrza komórki nerwowej. Wewnątrzkomórkowo lekki łańcuch rozszczepia białka odpowiedzialne za transport i sekrecję pęcherzyków z acetylocholiną do przestrzeni synaptycznej (SNARE proteins).⁹ BTX-B hydrolizuje białko VAMP (vesicle-associated membrane protein), natomiast BTX-A rozszczepia białko SNAP-25 (synaptosomal associated protein 25).¹¹ Botox i Dysport hydrolizują białko SNAP-25 między Gln197 a Arg198, natomiast Xeomin między Gln198 a Arg199, w miejscu charakterystycznym dla toksyny typu C i trypsyny.¹² Tak zablokowane synapsy w procesie regeneracji zostają zastąpione przez nowe zakończenia (zjawisko znane jako tzw. sprouting),¹³ z czym związane jest czasowe i wyczerpujące się zwykle po 12 tygodniach działanie TB.

W zależności od docelowej tkanki TB blokuje przekaźnictwo cholinergiczne zarówno w płytce motorycznej mięśni szkieletowych, jak i we włóknach autonomicznych unerwiających gruczoły potowe, łzowe, ślinowe lub mięśnie gładkie. Działanie TB w mięśniu szkieletowym można wykryć po 2 dniach od iniekcji, maksymalny efekt osiąga po dwóch tygodniach i stopniowo zmniejsza się po 2,5 miesiąca. W tkance gruczołowej działanie TB może utrzymywać się od 6 do 9 miesięcy.¹⁴ Dawniej uznawano, że blok nerwowo-mięśniowy wywołany przez TB jest nieodwracalny, obecnie wiemy jednak, że po zaprzestaniu leczenia po pewnym czasie dochodzi do odtworzenia fizjologicznej funkcji zablokowanej płytki nerwowo-mięśniowej.¹⁵

Poza blokowaniem wydzielania acetylocholiny TB ma dodatkowo wpływ na wydzielanie substancji istotnych w percepcji bólu: substancji P,¹⁶ glutaminianu,¹⁷ peptydu związanego z genem kalcytoniny (calcitonin gene related peptide, CGRP)¹⁸i noradrenaliny.¹⁹ Ostatnio również brane jest pod uwagę działanie przeciwzapalne TB.²⁰

Immunogenność

Ponieważ dostępne preparaty TB zawierają białka, organizm człowieka może wytworzyć przeciwko nim przeciwciała, które będą zmniejszać ich biologiczną aktywność i przyczyniać się do niepowodzenia leczenia (antibody-induced therapy failure, ABTF). Czynnikami ryzyka ABTF są zarówno wielkość pojedynczej dawki leku, jak i odstęp między kolejnymi podaniami. Dlatego zaleca się stosowanie najmniejszych skutecznych dawek nie częściej niż co 10-12 tygodni. W dostępnym w Polsce programie terapeutycznym leczenia dystonii ogniskowych TB minimalny odstęp między kolejnymi podaniami leku wynosi 3 miesiące. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są płeć żeńska i rodzaj ostrzykiwanej tkanki. Łączna dawka, czas leczenia i wiek nie są czynnikami ryzyka rozwoju ABTF. Obecnie od wprowadzenia nowych postaci preparatów TB na rynek program wtórnej oporności związanej z tworzeniem przeciwciał stracił na znaczeniu, ponieważ dotyczy niewielkiej grupy chorych.

Bezpieczeństwo

Działania niepożądane TB można podzielić na miejscowe, związane z dyfuzją leku z miejsca podania do sąsiednich tkanek (dysfagia, ptoza, diplopia, opadanie kącika ust lub głowy) i systemowe, związane z ogólnoustrojowym działaniem TB. Te drugie to ogólne osłabienie mięśni (dysfagia, zaburzenia oddychania, osłabienie odległych od miejsca podania mięśni) – zwykle subkliniczne, wykrywane tylko w badaniach EMG²¹ lub objawowe przy stosowaniu bardzo dużych, często przekraczających terapeutyczne dawek leku, oraz zaburzenia autonomiczne (suchość w ustach, podrażnienie rogówki, zaburzenia akomodacji, podrażnienie śluzówek nosa czy narządów płciowych) – również zwykle subkliniczne, dużo częstsze przy stosowaniu BTX-B, ale należy zachować ostrożność u chorych z dysautonomią lub przyjmujących leki o właściwościach antycholinergicznych. Szczyt wystąpienia działań niepożądanych to 2-4 tygodnie od podania leku. Są one zwykle łagodne, samoistnie ustępują i nie wymagają interwencji. Czynnikami ryzyka systemowej dyfuzji TB są: dawka leku, objętość (nadmierne rozcieńczenie) leku, mała liczba miejsc podania, wiek (szczególna podatność dzieci i osób starszych), uraz i stan zapalny w miejscu podania, aktywność płytki nerwowo-mięśniowej (stymulacja mięśni po podaniu TB zwiększa działanie leku), atrofia mięśnia i w końcu rodzaj preparatu TB (znacznie większa dyfuzja z miejsca podania BTX-B).²²

Bariera krew-mózg zabezpiecza przed przedostaniem się TB do ośrodkowego układu nerwowego drogą krwionośną. TB jest przeciwwskazana w ciąży. Nie obserwowano reakcji anafilaktycznych po podaniu TB. Do innych możliwych działań niepożądanych należą: zespół grypopodobny i zaczerwienie skóry. Wyjątkowo rzadko obserwowano po podaniu TB autoimmunologiczne pleksopatie oraz poliradikuloneuropatie.^23,24

Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania TB są: miastenia i zespół Lamberta-Eatona. Aminoglikozydy mogą nasilać działanie TB.

Toksynę botulinową podaje się w postaci iniekcji, dlatego należy zachować ostrożność u chorych przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe, które zwiększają ryzyko wystąpienia krwiaków podskórnych czy śródmięśniowych (zaleca się podawanie TB przy najniższej skutecznej dawce antykoagulantu).