Dawki terapeutyczne TB w zależności od wskazania wahają się od 2-5 MU Botoxu w dystonii krtaniowej do 850 MU Botoxu i 850 MU Xeominu w uogólnionej spastyczności lub uogólnionej dystonii.²⁵ Trzeba jednak zastrzec, że są to dawki stosowane przez niektórych ekspertów, a nie dawki objęte wskazaniami rejestracyjnymi i zaleceniami grup ekspertów (te podają 600 MU Botoxu i 1500 MU Dysportu jako dawki maksymalne w spastyczności o znacznym nasileniu).²⁶ Dawka LD50 wyliczona dla małp wynosi 39 MU Botoxu na kg mc., teoretyczna LD50 dla 70-kilogramowego człowieka powinna wynieść 2730 MU, tj. ponad 3-krotnie więcej od maksymalnej dawki terapeutycznej, dużo wyższej od dawek zwykle stosowanych w większości wskazań. Osobnym problemem jest stosowanie szczególnie w medycynie estetycznej preparatów TB niezarejestrowanych, których toksyczność i skuteczność jest nieprzewidywalna.²⁷

Tabela 3. Zastosowania toksyny botulinowej w praktyce klinicznej, również we wskazaniach pozarejestracyjnych (tzw. off-label)

Za sprawą neuronalnego transportu wstecznego ostatnio dyskutowane jest ośrodkowe działanie TB, której fragmenty stwierdzano w motoneuronach rogów przednich rdzenia²⁸ albo pośrednio przez produkty rozpadu białka SNAP-25 m.in. w hipokampie kontralateralnym do leczonej TB strony ciała.²⁹ Z drugiej strony, długoterminowe (do 10 lat obserwacji) badania kliniczne na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania TB w kurczu powiek i dystonii twarzowej,³⁰ połowiczym kurczu twarzy³¹ i kręczu karku³² nie potwierdzają nieodwracalnych denerwacyjnych zmian we włóknach mięśniowych leczonych mięśni, natomiast potwierdzają skuteczność tych samych dawek leku w wieloletniej obserwacji (brak tolerancji na efekt i dawkę), zmniejszającą się z czasem liczbę działań niepożądanych (tolerancja na działania niepożądane), wytworzenie przeciwciał neutralizujących u <2% chorych.

W przypadku zachowania rekomendowanych zasad stosowania TB jest bezpiecznym lekiem, którego farmakologia jest zróżnicowana przede wszystkim w zależności od stosowanego preparatu. Preparaty TB nie są lekami generycznymi. Każdy z nich ma zdefiniowaną siłę działania określoną w różnych testach swoistych dla firmy produkującej lek. Zatem długo trwająca dyskusja na temat zamienników dawek obecnie powinna zostać zakończona. Powszechne w różnych rekomendacjach grup ekspertów jest stwierdzenie o traktowaniu preparatów jako oddzielnych leków z zaleceniem stosowania dawek według charakterystyki każdego produktu.³³

Zastosowanie

Zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie dotyczy stanów, w których dochodzi do nadreaktywności mięśni i układu autonomicznego. W tabeli 3 przedstawiono kliniczne zastosowanie TB w medycynie. W dalszej części artykułu zostaną omówione tylko najważniejsze wskazania w neurologii.

Dystonie

Dystonie należą do heterogennej grupy schorzeń związanych z mimowolnym skurczem grup mięśni, powodujące nieprawidłowe ułożenie, ruchy skręcające, czasem drżenie różnych części ciała. Przed rozpoczęciem leczenia dystonii TB bardzo ważne jest stwierdzenie, z jakim jej rodzajem mamy do czynienia. Większość dystonii, gdzie mimowolne dystoniczne skurcze mięśniowe są jedynym objawem, to dystonie idiopatyczne (pierwotne), często ogniskowe lub segmentalne, w których TB jest lekiem z wyboru. W pierwotnych dystoniach uogólnionych, w których czasem udaje się wykryć tło genetyczne choroby (np. DYT1), ze względu na dużą ilość zajętych mięśni leczeniem z wyboru są leki doustne (np. antycholinergiczne), operacja neurochirurgiczna (głęboka stymulacja mózgu) lub dokanałowo podawany baklofen (tzw. pompa baklofenowa). Do innej grupy należą tzw. dystonie plus, czyli zespoły chorobowe, w których dystoniczne skurcze mięśniowe są często dominującym, ale nie jedynym objawem obok zespołu parkinsonowskiego. Przykładem jest DRD (dopa responsive dystonia, choroba Segawy, DYT5), która często zaczyna się w wieku dziecięcym od dystonii stóp i chodzenia na palcach, bywa mylona z mózgowym porażeniem dziecięcym lub pierwotną dystonią uogólnioną, z charakterystycznym bardzo dobrym i trwałym efektem terapeutycznym po podaniu L-dopy. Dlatego zaleca się próbę leczenia L-dopą przy każdym rozpoznaniu dystonii uogólnionej, zwłaszcza u dzieci lub osób młodych, w celu wykluczenia DRD. Innym przykładem jest zespół mioklonia-dystonia (M-D, DYT11), w którym obok dystonii występują wieloogniskowe mioklonie, z charakterystyczną dobrą odpowiedzią na alkohol. W chorobie Parkinsona i atypowych parkinsonizmach (zanik wieloukładowy, postępujące porażenie nadjądrowe, zwyrodnienie korowo-podstawne) dystonia ogniskowa lub segmentalna jest bardzo częstym objawem (odpowiednio anterocollis, retrocollis i dystonia kończyny górnej).

Ponieważ dystonia może również wystąpić po udarze mózgu lub w przebiegu guza mózgu (dystonia wtórna, objawowa), u wszystkich chorych z dystonią wskazane jest wykonanie badania neuroobrazowego (TK lub MR głowy).

Wywiad w kierunku przyjmowanych leków, zwłaszcza neuroleptyków, leków przeciwwymiotnych, przeciw zawrotom głowy (metoklopramid, tietylperazyna) czy antagonistów kanałów wapniowych (flunaryzyna, cynaryzyna) ma kluczowe znaczenie przy rozpoznaniu dystonii polekowej. Wówczas samo odstawienie leku może przynieść poprawę. Niestety bardzo często mimo odstawienia leku, dystonia utrzymuje się (tardive dystonia)i wymaga leczenia objawowego TB.

Choroba Wilsona, w kierunku której powinno się badać wszystkich chorych przed 50 r.ż. z dystonią, jest przykładem dystonii w przebiegu chorób wrodzonych. Podobnie jak w DRD, obligatoryjne wykluczenie choroby Wilsona u chorych z dystonią znajduje uzasadnienie w postępowaniu terapeutycznym (z zastosowaniem m.in. związków chelatujących miedź), które w przeciwieństwie do czysto objawowego działania TB ma dodatkowo istotny wpływ na patomechanizm choroby i zapobiega rozwojowi objawów. Dlatego to rozpoznanie zawsze trzeba brać pod uwagę mimo rzadkości występowania schorzenia. Do grupy chorób wrodzonych, w których istotnym objawem jest dystonia, należą również: neurodegeneracja z gromadzeniem żelaza (dawniej choroba Hallervordena-Spatza), zespół Lubag czy zespół Retta.

Tabela 4. Pseudodystonie i sposoby ich leczenia

Pseudodystonie to choroby, w których nieprawidłowe ustawienie części ciała czy skręcające ruchy przypominające dystonię nie są wynikiem dystonicznych skurczów mięśniowych. Dlatego w protokole kwalifikacyjnym do polskiego programu terapeutycznego leczenia kręczu karku TB wymagane jest obrazowanie (RTG, TK lub MR) kręgosłupa szyjnego, celem wykluczenia wad pogranicza. Rozpoznanie ich jest o tyle ważne, że leczenie pseudodystonii nie ma nic wspólnego z TB ani innymi metodami terapeutycznymi stosowanymi w dystoniach. Tabela 4 przedstawia najważniejsze przykłady pseudodystonii.

Dystonia szyjna – kręcz karku

Kręcz karku jest najczęstszą dystonią ogniskową. Częstość występowania szacuje się na 1,2-9 na 100 000 osób, choć w dostępnych badaniach epidemiologicznych rozrzut częstości występowania jest bardzo duży i wynosi od 2 do 410 na 100 000. U kobiet kręcz karku występuje 1,5-1,9 razy częściej.³⁴ Szczyt zachorowania przypada na 4-6 dekadę życia. Dodatkowymi cechami kręczu karku są: ból (70% chorych), drżenie głowy i bardzo charakterystyczne tzw. sensory tricks, gestes antagoniste, które polegają na chwilowym ustępowaniu objawów np. pod wpływem dotyku. W przeszłości gestes antagoniste były jednym z dowodów na psychogenność choroby, obecnie wiadomo, że jest to schorzenie organiczne, będące wyrazem zmian w jądrach podkorowych na poziomie neuroprzekaźników, bez wyraźnych zmian neuropatologicznych. Objawy mogą być zmienne w ciągu dnia lub pory roku. Wysiłek, chodzenie, stres i zmęczenie zwykle je nasilają, a podczas snu zupełnie ustępują. Nieleczona dystonia szyjna jest często przyczyną absencji lub niezdolności do pracy, izolacji społecznej i depresji.

Dotychczas opublikowano wyniki 13 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem BTX-A i 3 badania kontrolowane placebo w zastosowaniem BTX-B, w tym jedno klasy I dla Botoxu,³⁵ trzy badania klasy I dla Dysportu,^36-38 jedno badanie klasy I dla Xeominu³⁹ oraz trzy badania klasy I dla Neuroblocu.^40-42 Zarówno Amerykańska Akademia Neurologii (AAN), jak i Europejska Federacja Towarzystw Neurologicznych (EFNS) dały najwyższą rekomendację A dla TB w kręczu karku.^43,44 Dlatego wszystkim chorym z dystonią szyjną powinniśmy w pierwszej kolejności proponować leczenie preparatami TB. Niestety bardzo mała świadomość tego typu schorzenia i możliwości terapeutycznych wśród pacjentów i przede wszystkim lekarzy powoduje, że średni czas od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania to 5 lat (zakres 0-61), a od rozpoznania do pierwszych iniekcji TB – 1,1 roku.⁴⁵ Dłuższy czas do rozpoznania stwarza ryzyko rozwoju przykurczów i później gorszej odpowiedzi na leczenie.

Rycina 1. Dystonia szyjna – najczęściej spotykane wzorce kręczu karku.