Dystonia typu 24

Dystonia typu 24 (DYT24) ujawnia się we wczesnym dzieciństwie, ale także u dorosłych. Ma postać dystonii ogniskowej/segmentalnej obejmującej mięśnie twarzy, szyi, kończyn górnych i krtani z dominującym drżeniem głowy i rąk. Niekiedy jedynym jej objawem jest drżenie kończyn górnych mylnie klasyfikowane jako drżenie samoistne. Za kliniczną manifestację objawów odpowiedzialne są mutacje w genie ANO3, podobnie jak CIZ1 zidentyfikowanym za pomocą analizy sprzężeń i NGS. Gen ten koduje białko anoktaminę 3 o niezbyt dobrze poznanej funkcji, najprawdopodobniej zaangażowane w utrzymanie stężeniu jonów Ca²⁺ w komórce.²⁴ Biorąc pod uwagę fakt, że ulega on silnej ekspresji w prążkowiu, a kanały aktywowane jonami Ca²⁺ modulują pobudliwość neuronalną jest możliwe, że mutacje w tym genie prowadzą do nieprawidłowej pobudliwości neuronów prążkowia.

Dystonia typu 25 

Dystonia typu 25 (DYT25) klinicznie przypomina DYT6. Ruchy dystoniczne obejmują przede wszystkim mięśnie szyi, twarzy, krtani, czasem mięśnie kończyn dolnych. Nie obserwuje się zajęcia mięśni kończyn górnych. Choroba ujawnia się w wieku dojrzałym, dziedziczona jest jako cecha autosomalnie dominująca. W 2012 roku zidentyfikowany został gen GNAL, którego mutacje odpowiedzialne są za tę postać dystonii.²⁵ Gen ten koduje białko Gα_olf, którego nieprawidłowe funkcjonowanie może zakłócać przekaźnictwo dopaminergiczne.^26,27

Dystonie złożone

Dystonie złożone scalają te postaci choroby, gdzie dystonii towarzyszą inne zaburzenia ruchowe, takie jak mioklonia lub parkinsonizm oraz okresowo występujące nieprawidłowości ruchowe, między którymi nie stwierdza się żadnych zaburzeń neurologicznych. Do tej grupy należą dystonie typu 3, 11, 12 i 16.⁶

Dystonia typu 3

Dystonia typu 3 (DYT3) objawia się w wieku dojrzałym jako dystonia ogniskowa, rozszerzając się następnie na pozostałe części ciała. W niektórych przypadkach objawami jej towarzyszącymi może być parkinsonizm i/lub drżenie.²⁸ Choroba dziedziczona jest w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X²⁹ i związana z występowaniem mutacji w genie TAF1, które mogą prowadzić do obniżenia specyficznej jego ekspresji i ekspresji receptora dopaminy D2 w jądrze ogoniastym.³⁰

Dystonia typu 11

Charakterystycznym objawem dystonii typu 11 (DYT11) są ruchy miokloniczne obejmujące głównie ramiona i mięśnie osiowe, którym często towarzyszy dystonia ogniskowa lub segmentalna poprzedzona takimi objawami, jak parestezje w zajętych częściach ciała. Początek choroby przypada na pierwszą lub drugą dekadę życia, a pacjenci często poza zaburzeniami motorycznymi cierpią na depresję, napady lęku panicznego, nadpobudliwość ruchową oraz zachowania obsesyjno-kompulsywne.³¹ Nasilenie objawów może zmniejszać się po spożyciu alkoholu.³² Choroba powodowana jest obecnością mutacji w genie SGCE³¹ o wysokiej ekspresji w ośrodkowym układzie nerwowym. Gen SGCE koduje białko – epsilon sarkoglikan o prawdopodobnie synaptycznej lokalizacji.³³ Jest to białko przezbłonowe wchodzące wraz z innymi podjednostkami sarkoglikanu w skład kompleksu dystrofina-glikoproteina obecnego w mięśniach i mózgu. Mutacje mogą prowadzić do zmiany lokalizacji białka z błony komórkowej do cytoplazmy, przyczyniając się do jego przedwczesnej degradacji.³⁴ DYT11 dziedziczona jest autosomalnie dominująco, a w 10-15% przypadków z ograniczoną penetracją zmutowanego allelu, jeżeli ma on pochodzenie matczyne.³⁵ Jest to wynikiem preferencyjnej inaktywacji allelu matczynego przez metylację tzw. wysp CpG regionu promotorowego genu.³⁶

Dystonia typu 12

W przypadku dystonii typu 12 (DYT12) ruchy dystoniczne, którym towarzyszy parkinsonizm pojawiają się nagle w 2-3 dekadzie życia. Obejmują kończyny górne i twarz, powodując często dyzartrię i dysfagię. Objawy mogą nasilać się pod wpływem stresu, gorączki, podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych.³⁷ Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący z obniżoną penetracją na poziomie 90%.³⁸ Za wystąpienie objawów odpowiedzialne są mutacje w ulegającym ekspresji wyłącznie w tkance nerwowej genie ATP1A3 kodującym podjednostkę pompy sodowo-potasowej zależnej od ATP. Mechanizm powodujący, że mutacje w tym genie prowadzą do nagłego wystąpienia choroby nie został wyjaśniony. Mutacje genu ATP1A3 mogą zaburzyć gradient Na⁺/K⁺ istotny dla pobudliwości neuronalnej, transportu neurotransmiterów i innych funkcji warunkujących prawidłowe przekaźnictwo impulsów nerwowych.³⁹ Mutacje de novo w ATP1A3 mogą być również przyczyną naprzemiennej hemiplegii dziecięcej (alternating hemiplegia of childhood, AHC), charakteryzującej się nawracającymi napadami porażenia połowiczego, zaburzeniami ruchowymi (napady toniczne, dystoniczne, choreoatetyczne) i postępującym opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego.⁴⁰

Dystonia typu 16

Objawy kliniczne dystonii typu 16 (DYT16) ujawniają się we wczesnym dzieciństwie i okresie dojrzewania. Ruchy dystoniczne obejmujące kończyny ewoluują w postać uogólnioną. Charakterystyczną cechą kliniczną jest współistniejący parkinsonizm. Choroba dziedziczona jest autosomalnie recesywnie (AR).⁴¹ Podłożem molekularnym DYT16 są mutacje genu PRKRA kodującego uwalniany w warunkach stresu komórkowego aktywator kinazy PKR, zaangażowanej w transdukcję sygnału, różnicowanie i proliferację komórek oraz apoptozę.⁴²

Dystonia odpowiadająca na L-DOPĘ

U podłoża molekularnego dystonii z odpowiedzią na leczenie L-DOPĄ leżą patogenne zmiany w genach kodujących enzymy niezbędne do biosyntezy neuroprzekaźnika – dopaminy. Do tej grupy chorób należą dwie jednostki chorobowe DYT5 oraz dystonia spowodowaną niedoborem reduktazy sepiapteryny.

Dystonia typu 5 obejmuje dwa podtypy DYT5a i DYT5b, wyróżniane na podstawie sposobu dziedziczenia i lokalizacji genetycznej. Objawy kliniczne tej dystonii pojawiają się zwykle między 4 a 10 rokiem życia. Najczęściej zajęte są mięśnie kończyny dolnej, następnie tułów, kończyny górne, szyja. Ruchom dystonicznym często towarzyszą objawy zespołu parkinsonowskiego. Charakterystyczną cechą choroby jest dobowa fluktuacja objawów, nasilenie ruchów dystonicznych w ciągu dnia.⁴³ Kliniczna manifestacja objawów jest tutaj skutkiem niedostatecznej syntezy lewodopy, prekursora dopaminy. Jeżeli choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący,⁴⁴ za wystąpienie jej objawów odpowiedzialne są mutacje genu GCH1 kodującego cyklohydrolazę 1 – enzym katalizujący m.in. pierwszy etap syntezy dopaminy. Jest to podtyp DYT5a. Przyczyną wystąpienia dystonii typu DYT5b są natomiast mutacje w genie TH. Objawy kliniczne są bardzo podobne do DYT5a, jednak choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny.⁴⁵ Gen TH koduje hydroksylazę tyrozyny, enzym zaangażowany w konwersję tyrozyny do lewodopy odgrywający kluczową rolę w funkcjonowaniu neuronów dopaminergicznych.⁴⁶

Postacie dystonii z odpowiedzią na lewodopę obejmują również inne rzadkie rodzaje chorób związanych z zaburzeniem szlaku syntezy dopaminy, z których najczęstszą postacią jest dystonia z dobrą odpowiedzią na lewodopę spowodowaną niedoborem reduktazy sepiapteryny. Ta postać dystonii charakteryzuje szerokie spektrum objawów klinicznych. Pacjenci z łagodnym fenotypem narażeni są na ryzyko niewłaściwej diagnozy – porażenia mózgowego. Osoby o cięższych fenotypach cierpią m.in. na dystonię, zaburzenia mowy, zaburzenia funkcji poznawczych.⁴⁷ Przyczyną choroby są mutacje w genie SPR kodującym reduktazę sepiapteryny, enzym zaangażowany w syntezę tetrahydrobiopteryny, kluczowego enzymu szlaku syntezy dopaminy.⁴⁸

Dystonie napadowe

Dystonie napadowe charakteryzują się występowaniem epizodów z dystonią lub innymi dyskinezami naprzemiennie z okresami bez zaburzeń neurologicznych. Napadowe dyskinezy z dystonią mogą być prowokowane przez czynniki zewnętrzne. U pacjentów nie obserwuje się oznak procesu neurozwyrodnieniowego. Obecnie znanych jest siedem zespołów dystonii napadowej o różnej etiologii, w tym omówione poniżej dystonie typu 8, 10 i 18.