lek. Adam Garkowski

prof. hab. n. med. Joanna Zajkowska

dr n. med. Piotr Czupryna

Wprowadzenie

Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza przebiegające z hiponatremią, są częstym powikłaniem neuroinfekcji i innych chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Hiponatremia jest skutkiem względnego nadmiaru wody w stosunku do zawartości sodu w organizmie i jest definiowana jako zmniejszenie stężenia sodu w osoczu <135 mmol/l.¹ Określa się ją jako ostrą, jeśli czas jej trwania wynosi <48 godzin i jako przewlekłą, gdy utrzymuje się >48 godzin. Jeśli nie można określić czasu trwania hiponatremii, to stan ten definiuje się jako przewlekły.² Hiponatremia jest najczęstszym zaburzeniem elektrolitowym u hospitalizowanych pacjentów (występuje u około 30-40% chorych).³ Obniżenie stężenia sodu w surowicy może doprowadzić m.in. do zagrażającego życiu obrzęku mózgu, który z kolei prowadzi do wzrostu ciśnienia śródczaszkowego i ryzyka wgłobienia mózgu. W większości przypadków hiponatremia przebiega z niską osmolalnością osocza. Hiponatremia przebiegająca z prawidłową lub zwiększoną osmolalnością osocza (hiponatremia niehipotoniczna) obejmuje hiponatremię rzekomą (pseudohiponatremię, m.in. w przebiegu hiperlipidemii lub paraproteinemii) oraz hiponatremię w przebiegu stanów przebiegających z obecnością tzw. efektywnych osmoli (np. glukozy, mannitolu, hiperosmolarnych środków kontrastowych) oraz tzw. nieefektywnych osmoli (np. mocznika lub alkoholi) zwiększających osmolalność osocza.² W przebiegu chorób zakaźnych OUN hiponatremia jest zjawiskiem częstym i w większości przypadków spowodowana jest gorączką i odwodnieniem, a dość często również leczeniem wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego diuretykami osmotycznymi, takimi jak mannitol, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności nerek. Stosowanie mannitolu w większych dawkach może również powodować hipernatremię i hiperkaliemię.⁴ Hiponatremia występuje w ponad 40% przypadków kleszczowego zapalenia mózgu, a jej częstość wzrasta wraz z wiekiem chorych. W jednym z badań z udziałem pacjentów z kleszczowym zapaleniem mózgu zespół nieadekwatnej syntezy wazopresyny (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, zespół Schwartza-Barttera, SIADH) stanowił przyczynę hiponatremii w 12% przypadków.⁵ W innym badaniu z udziałem prawie 700 pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych hiponatremię obserwowano u 30% wszystkich chorych, w tym u ponad 70% chorych z zapaleniem opon spowodowanym zakażeniem bakterią Listeria monocytogenes.⁶ W innych obserwacjach podobnie wysokie odsetki hiponatremii obserwowano również w zapaleniach opon o etiologii Mycobacterium tuberculosis oraz Streptococcus pyogenes (odpowiednio 79 i 58%).^7,8 Wśród przyczyn hiponatremii należy wyróżnić dwa zespoły przebiegające z hiponatremią hipotoniczną (z oznaczoną osmolalnością osocza <275 mOsm/kg H₂O) mogące występować w przebiegu neuroinfekcji – SIADH oraz mózgowy zespół utraty soli (cerebral salt-wasting syndrome, CSWS). Szybka diagnostyka i odpowiednie leczenie powyższych zespołów zmniejszają ryzyko wystąpienia groźnych dla życia powikłań.⁹ Opisano pojedyncze przypadki SIADH w przebiegu neuroboreliozy.^10,11 Obniżenie stężenia sodu w surowicy, przebiegające bez zmian w objętości płynu zewnątrzkomórkowego, jest zazwyczaj skutkiem zwiększonego wydzielania wazopresyny (antidiuretic hormone, ADH), nadmiernego w stosunku do efektywnej osmolalności osocza i objętości płynu pozakomórkowego. CSWS najczęściej jest obserwowany u krytycznie chorych osób, często w przebiegu uszkodzenia OUN w wyniku krwotoku podpajęczynówkowego lub urazu głowy. Mimo pozornego podobieństwa patofizjologiczne mechanizmy rozwoju i leczenie SIADH i CSWS są odmienne. Algorytm diagnostyczny w hiponatremii przedstawia rycina 1.

Rycina 1. Algorytm diagnostyczny w hiponatremii.

Zespół nieadekwatnej syntezy wazopresyny

Tabela 1. Kryteria rozpoznania zespołu nieadekwatnej syntezy wazopresyny

Zespół nieadekwatnej syntezy wazopresyny jest najczęstszą przyczyną hiponatremii przebiegającej z normowolemią. W zespole tym pierwotnym zaburzeniem jest nadmierne uwalnianie ADH, które prowadzi do zagęszczenia moczu, retencji wody w organizmie i wtórnej hiponatremii z rozcieńczenia. Każde zaburzenie w obrębie OUN może stymulować nadmierne wydzielanie ADH, w tym udar niedokrwienny lub krwotoczny mózgu, infekcje, zabiegi neurochirurgiczne czy zaburzenia psychiczne. Poza tym możliwa jest ektopowa synteza ADH, najczęściej opisywana w przebiegu raka drobnokomórkowego płuc. Do rozwoju SIADH może dojść również w wyniku stosowania różnych leków, np. karbamazepiny, cyklofosfamidu, cyprofloksacyny, haloperydolu, fluoksetyny i wielu innych. Spośród chorób zakaźnych nieobejmujących OUN SIADH najczęściej obserwuje się w przebiegu zapaleń płuc o różnej etiologii. Częstym czynnikiem wywołującym jest zakażenie prątkiem gruźlicy.¹² Wtórnie do nadmiernej retencji wody w organizmie dochodzi do zwiększenia wydzielania peptydów natriuretycznych (ANP i BNP) i zwiększonej natriurezy, co przeciwdziała hiperwolemii, ale dodatkowo nasila hiponatremię. Mimo zwiększonej objętości płynu zewnątrz- i wewnątrzkomórkowego u chorych nie stwierdza się obrzęków. Objętość krwi krążącej jest prawidłowa. Stężenie ADH w surowicy również jest prawidłowe (lub zwiększone), mimo hipoosmolalności osocza, jednak jego pomiar nie ma większego znaczenia diagnostycznego dla rozpoznania, ponieważ wzrost stężenia ADH obserwuje się w wielu innych zaburzeniach. Jeśli hiponatremia rozwija się stopniowo, początkowo może nie dawać objawów klinicznych, ponieważ obraz kliniczny zależy od szybkości obniżania się stężenia sodu w surowicy. Jednak jeśli rozwija się w sposób ostry, to objawy kliniczne zwykle są obecne i obejmują m.in. bóle głowy, nudności, wymioty, zaburzenia świadomości i napady drgawkowe. Podstawą rozpoznania SIADH jest stwierdzenie hiponatremii ze współistniejącą niską efektywną osmolalnością osocza, zwiększoną osmolalnością moczu i zwiększonym wydalaniem sodu z moczem, przy wykluczeniu innych przyczyn hiponatremii (tab. 1). Stwierdzenie hipo- lub hiperwolemii uniemożliwia rozpoznanie. Przed postawieniem rozpoznania SIADH należy wykluczyć inne przyczyny hiponatremii, m.in. niewydolność serca, marskość wątroby, niedoczynność kory nadnerczy i tarczycy.¹³

Mózgowy zespół utraty soli

Tabela 2. Porównanie SIADH i CSWS

Mózgowy zespół utraty soli został po raz pierwszy opisany przez Petersa i wsp. w 1950 r.¹⁴ CSWS jest dość rzadko wymieniany w piśmiennictwie jako przyczyna hiponatremii. Dokładny patomechanizm zespołu jest nieznany, ale prawdopodobnie rozwija się wskutek zwiększonego uwalniania peptydów natriuretycznych (ANP i BNP) w przebiegu stanów powodujących zaburzenie funkcji OUN, co prowadzi do nadmiernej natriurezy i hiponatremii z hipowolemią. Wtórnie, w wyniku odwodnienia, dochodzi do zwiększenia wydzielania ADH. Uważa się, że CSWS występuje rzadko w przebiegu chorób OUN, jednak należy o nim pamiętać ze względu na odmienny od SIADH sposób leczenia. Poza tym częstość występowania CSWS może być niedoszacowana ze względu na rozpoznawanie części przypadków mylnie jako SIADH.^13,15 Opisano przypadki CSWS m.in. w przebiegu krwotoku podpajęczynówkowego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenia mózgu, nowotworów OUN oraz jako skutek operacji neurochirurgicznych.^16-20 W jednym z badań opisujących przyczyny hiponatremii około 6,5% przypadków było spowodowanych CSWS, a ponad 69% było wynikiem SIADH.¹⁶ Najczęstszą przyczyną zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, w przebiegu którego opisywano CSWS, było zakażenie prątkiem gruźlicy.²¹ Jak wspomniano, w przebiegu zespołu dochodzi do hiponatremii i zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego w wyniku utraty sodu z moczem, na skutek czego klinicznie obserwuje się cechy hipowolemii: m.in. obniżenie ciśnienia tętniczego (w tym ortostatyczne), tachykardię, obniżenie napięcia skóry i suchość śluzówek, zapadnięcie żył szyjnych, podwyższenie wartości hematokrytu. Hiponatremia stwierdzana w tym zespole jest zazwyczaj ciężka lub umiarkowana i zwykle pojawia się w ciągu 10 dni od zadziałania czynnika inicjującego (np. wystąpienia krwotoku podpajęczynówkowego lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych), czasem później. Głównym zaburzeniem, z którym należy różnicować CSWS jest SIADH. W przebiegu CSWS objawy kliniczne spadku objętości płynu pozakomórkowego nie zawsze są widoczne i niestety nie istnieje żadne badanie biochemiczne, które pomogłoby jednoznacznie odróżnić CSWS od SIADH. W diagnostyce różnicowej obu zespołów można również wziąć pod uwagę odpowiedź na wlew izotonicznego roztworu NaCl. W przypadku CSWS, po podaniu izotonicznego roztworu NaCl następuje przywrócenie normowolemii, rozcieńczenie moczu (hamowanie stymulowanego hipowolemią uwalniania ADH) i korekta hiponatremii. Z kolei w przypadku SIADH wlew izotonicznego roztworu NaCl zwykle nasila hiponatremię.^9,13,15 Porównanie zespołów SIADH i CSWS przedstawiono w tabeli 2.

Leczenie

Jednym z podstawowych elementów leczenia hiponatremii jest rozpoznanie czynnika przyczynowego, ponieważ leczenie zależy od mechanizmu patofizjologicznego, który wywołuje hiponatremię. Ogólnie mówiąc, w SIADH zasadnicze znaczenie ma rygorystyczne ograniczenie przyjmowanych płynów oraz uzupełnianie niedoborów sodu, natomiast w CSWS zaleca się odpowiednie nawodnianie.

Postępowanie w SIADH

Postępowanie lecznicze w SIADH zależy od ciężkości hiponatremii oraz obecności objawów klinicznych. Podstawowe elementy leczenia SIADH to leczenie przyczynowe choroby wywołującej oraz zwiększenie i utrzymanie prawidłowego stężenia sodu w surowicy. Podstawą leczenia jest ograniczenie spożycia płynów do <1000 ml na dobę.

U pacjentów z hiponatremią klasyfikowaną jako ciężka (<125 mmol/l) wraz ze współistniejącymi ciężkimi objawami neurologicznymi (np. drgawkami, sennością lub śpiączką) lub u pacjentów z objawową hiponatremią w przebiegu chorób OUN zaleca się niezwłoczne podanie hipertonicznego 3% roztworu chlorku sodu w ilości 100 ml w dożylnym bolusie trwającym 15-20 minut. Powinno to skutkować wzrostem stężenia sodu w surowicy o 1,5-2 mmol/l i zmniejszeniem nasilenia objawów neurologicznych. Jeśli nie uzyskano odpowiedzi na tę dawkę, można ją powtórzyć 2-3-krotnie w odstępach 10-minutowych.²² Natychmiastowy wlew hipertonicznego roztworu NaCl może uratować życie. W przypadku braku 3% roztworu NaCl można zastosować roztwór 10%, rozcieńczając go 5% roztworem glukozy w stosunku objętościowym 1:2. Dzięki temu otrzyma się roztwór 3,3%. Roztwór 3% można otrzymać, mieszając 30 ml 10% roztworu NaCl z 100 ml 0,9% roztworu NaCl.²³ Korekta hiponatremii nie powinna przekraczać 10 mmol/l w ciągu pierwszych 24 godzin oraz 18 mmol/l w ciągu 48 godzin. Zbyt szybkie zwiększanie stężenia sodu może doprowadzić do demielinizacji osmotycznej (zwłaszcza gdy stężenie sodu wynosi ≤120 mmol/l). Stężenie sodu w surowicy należy kontrolować co 2-3 godziny do czasu uzyskania stabilizacji stanu pacjenta. U pacjentów z osmolalnością moczu przekraczającą dwukrotnie wartość osmolalności osocza (zwykle gdy osmolalność moczu przekracza 500 mOsm/kg) dodatkowo zaleca się włączenie diuretyku pętlowego (np. furosemidu) w celu zwiększenia rozcieńczenia moczu.^2,22

Pacjenci z przewlekłą i łagodną hiponatremią bez objawów klinicznych zwykle nie wymagają intensywnego leczenia. Wystarczające jest ograniczenie ilości przyjmowanych płynów. Ponadto w piśmiennictwie wspomina się o terapii przy użyciu antagonistów receptora wazopresyny (V2) – tzw. waptanów (liksywaptan, tolwaptan), które w dotychczas opublikowanych badaniach okazywały się bezpieczne i skuteczne w leczeniu hiponatremii przebiegającej z normowolemią.²⁴ Waptany nasilają wydalanie wolnej wody, bez wpływu na wydalanie elektrolitów, co prowadzi do wzrostu stężenia sodu w surowicy. Tolwaptan ze względu na potencjalne działania hepatotoksyczne nie powinien być stosowany dłużej niż 30 dni oraz u pacjentów z chorobami wątroby. Leki te nie mogą być stosowane w CSWS.²²