Alkaloidy barwinka

Mechanizm działania tej grupy leków polega na wiązaniu się z tubuliną, składnikiem mikrotubuli. Następuje spiralne skręcenie mikrotubuli. Powoduje to jej depolimeryzację, a w konsekwencji zaburzenie podstawowych funkcji komórki, zwłaszcza mitozy.

W związku z tym, że alkaloidy barwinka z trudnością przenikają przez barierę krew-mózg, obserwujemy ograniczenie uszkodzenia do obwodowych części układu nerwowego, bez zaznaczonej toksyczności wobec komórki nerwowej.^14,15 Neuropatia w przypadku tej grupy leków zależy od dawki. Cięższy przebieg mają neuropatie obwodowe po winkrystynie i windezynie, natomiast winorelbina (najczęściej stosowana z tej grupy leków w leczeniu raka płuca) charakteryzuje się mniejszą neurotoksycznością. Większe niebezpieczeństwo wystąpienia objawów uszkodzenia układu nerwowego wiąże się z podawaniem winorelbiny u pacjentów leczonych uprzednio za pomocą paklitakselu.¹⁶ Objawy pojawiają się najczęściej w pierwszych 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Początek dolegliwości związany jest przeważnie z parestezjami i bólem w obrębie stóp i dłoni, którym towarzyszy stopniowo nasilająca się hiperalgezja. Częstym objawem jest osłabienie siły mięśniowej, szczególnie nadgarstka i kłębu kciuka. Opisywane są także przypadki mononeuropatii kończyny dolnej, podwójnego widzenia, zaburzeń słuchu.¹⁷

Nie stworzono algorytmów leczenia ani profilaktyki neuropatii obwodowej wywołanej przez alkaloidy barwinka.

Jedynym sposobem zmniejszenia niebezpieczeństwa rozwoju uszkodzenia nerwów jest zmniejszenie dawki cytostatyku, jednak nigdy nie ma pewności, że zespół chorobowy nie będzie rozwijał się nadal. W przypadkach o łagodnym przebiegu można oczekiwać powrotu do zdrowia w ciągu kilku miesięcy. W cięższych przypadkach dolegliwości nie ustępują przez długie lata.^18-20

Taksany

Mechanizm działania tej grupy leków polega na zatrzymaniu mitozy w komórkach nowotworu. Prowadzi to do ich apoptozy przez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubuli. Taksany nasilają łączenie się tubuliny w stabilne mikrotubule, hamując jednocześnie ich rozłączanie. Hamuje to reorganizację siatki mikrotubul niezbędną do utrzymania podstawowych czynności komórki związanych z podziałem mitotycznym i interfazą. W rezultacie leki te hamują tworzenie się i rozrywanie wrzeciona mitotycznego oraz blokują cykl komórkowy w fazie M.

Objawy ze strony obwodowego układu nerwowego pojawiają się znacznie rzadziej niż w przypadku innych leków stosowanych w leczeniu raka płuca. Należą do nich parestezje, zaburzenia czucia i dyzestezje w obrębie dłoni i stóp. Często występują problemy z czynnościami wymagającymi precyzji, takimi jak pisanie czy zapięcie guzika. Odruchy ścięgniste i siła mięśniowa bywają osłabione, ale zdarza się to rzadko. Docetaksel powoduje cięższy przebieg neuropatii obwodowej niż paklitaksel.²¹ Redukcja dawki leków z jednoczesnym wydłużeniem czasu leczenia w wielu przypadkach zmniejsza częstość występowania powikłań.

Analogi pirymidyn

Gemcytabina wpływa na apoptozę komórek poprzez wbudowywanie własnych nukleotydów w nić DNA. Głównym źródłem deoksynukleotydów niezbędnych do syntezy DNA jest aktywność reduktazy rybonukleotydowej. Gemcytabina poprzez swój dwufosforan jest najsilniejszym inhibitorem tego enzymu. Zmniejsza tym samym pulę endogennego trójfosforanu deoksycytydyny. Przy udziale polimerazy DNA wbudowywany jest więc trójfosforan gemcytabiny jako fałszywy substrat. Polimeraza DNA wbudowuje jeszcze jeden pojedynczy deoksyrybozyd i dopiero wtedy synteza DNA zostaje zahamowana. Dochodzi do apoptozy komórki. Gemcytabina wykazuje swoje działanie głównie w fazie S cyklu komórkowego.

U 10% chorych gemcytabina wywołuje działania niepożądane w postaci stanów podgorączkowych, zmęczenia, bólów mięśniowych lub stawowych albo parestezji. Nie opublikowano dotychczas doniesień na temat neuropatii obwodowej po stosowaniu tego leku w monoterapii.²² Gemcytabina jest łączona często z taksanami, pochodnymi platyny i alkaloidami barwinka, a więc lekami, które nierzadko wywołują neuropatię obwodową.

Sposoby zapobiegania obwodowej neuropatii wywołanej chemioterapią

Witamina E

W pracach Pacego i Argyriou z 2003 i 2005 r. udowodniono korzystny wpływ antyoksydacyjnego działania witaminy E w dawce 300-600 mg/dobę przy terapii cisplatyną i paklitakselem.^23-27 Nie wykazano aktywności witaminy E wobec działania przeciwnowotworowego cisplatyny.

Amifostyna

Amifostyna jest związkiem organicznym z grupy związków tiofosforanów. Jej działanie antyoksydacyjne polega na wymiataniu wolnych rodników, a działanie cytoprotekcyjne odnosi się przede wszystkim do powikłań wywołanych przez cisplatynę. W wielu badaniach (np. Kempa i wsp.) udowodniono zmniejszenie częstości występowania i stopnia nasilenia objawów obwodowej neuropatii. Korzyści odniesione w przypadku zniwelowania ototoksyczności były nieznamienne statystycznie.^28,29

Podsumowanie

Jedną z metod leczenia chorych na raka płuca jest chemioterapia. Intensywne leczenie chemiczne ograniczają działania niepożądane leków. Neurotoksyczność pojawiająca się coraz częściej u chorych poddanych leczeniu onkologicznemu z powodu raka płuca znacznie zmniejsza komfort ich życia. Pacjent z ciężką chorobą nowotworową nie powinien być narażony na dodatkowe cierpienia. Niestety, nie znaleziono na razie skutecznego sposobu zapobiegania neurotoksyczności chemioterapii w raku płuca. Wiele leków zbadano pod kątem skuteczności w zapobieganiu CIPN, dotąd nie wykazano jednak niezbicie działania któregokolwiek z nich. Nie opracowano również wytycznych postępowania zapobiegawczego podczas chemioterapii. W publikacjach pojawiają się informacje o skuteczności działania N-acetylocysteiny, glutaminy, glutationu czy karbamazepiny. Istnieją pozytywne doniesienia o skuteczności działania tych substancji w postaci regeneracji uszkodzonych włókien nerwowych, wytwarzania czynnika wzrostu nerwów (NGF – nerve growth factor), którego obecność może być jednym z ważnych czynników powstawania CIPN,^30-32 czy zmniejszenia impulsacji bólowej we włóknach. Badania są jednak w toku i nie można rekomendować tych substancji do powszechnego użycia. Ważne jest poinformowanie chorego o powikłaniach, aby nie zaniepokoiły go dolegliwości neurologiczne. W przypadku uciążliwych objawów klinicznych należy rozważyć zmniejszenie dawki cytostatyków, wydłużyć odstęp podawania leków onkologicznych. Z doświadczeń własnych polecam lek złożony z tiaminy, pirydoksyny i cyjanokobalaminy (3 × dziennie przez 4 tygodnie). Zmniejsza on głównie uczucie mrowienia stóp i dłoni. Przy stosowaniu cisplatyny ważne jest również właściwe nawodnienie chorych. Potwierdzono też pozytywne działanie niektórych jonów metali na przeciwdziałanie neurotoksyczności.¹³

W sytuacji bardzo nasilonych objawów należy zastanowić się nad przerwaniem leczenia cytostatycznego. Nie powinno się pogłębiać istniejących dolegliwości, uniemożliwiających już często podstawowe czynności życiowe.