Chemioterapia/cytostatyki

Neuropatię obwodową indukowaną chemioterapią najczęściej wywołują: pochodne platyny, trucizny wrzeciona mitotycznego (taksany oraz alkaloidy Vinca rosea), leki immunomodulujące. Na potrzeby niniejszego opracowania w tabeli 4 przedstawiono leki stosowane w onkologii wywołujące neuropatię obwodową (w niektórych przypadkach jej występowanie jest kazuistyczne).

Alkaloidy barwinka różowatego (Vinca rosea)

Winkrystyna, winblastyna, windezyna oraz winorelbina są pochodzenia roślinnego i należą do grupy cytostatyków, tzw. trucizn wrzeciona mitotycznego. Mechanizm działania tych leków polega na wiązaniu się z białkiem tworzącym mikrotubule, tzw. tubuliną, i hamowaniu tworzenia wrzeciona kariokinetycznego uczestniczącego w mitozie. Alkaloidy barwinka różowatego mają wspólny profil neurotoksyczności. W tej grupie cytostatyków winkrystyna jest najbardziej neurotoksyczna.⁴ Profil neurotoksyczności winkrystyny przedstawiono w tabeli 5. Leczenie nią jest często ograniczone z powodu indukowania czuciowo-ruchowej neuropatii obwodowej.⁵ Ukazało się jedno doniesienie na temat czaszkowej, autonomicznej oraz czuciowo-ruchowej obwodowej neuropatii o piorunującym przebiegu indukowanej winkrystyną.

W przeprowadzonym badaniu wśród osób leczonych w przeszłości alkaloidami Vinca rosea (mediana czasu od ustalenia rozpoznania i leczenia wynosiła 25 lat) występowało zwiększone ryzyko uszkodzenia nerwów ruchowych. Nie wykazano związku między wielkością dawki alkaloidów Vinca rosea a nasileniem neuropatii.

Czynnikami predykcyjnymi dla neuropatii zależnej od winkrystyny jest całkowita/kumulacyjna dawka leku, duża liczba cykli chemioterapii i jednoczesne podawanie leków przeciwbólowych.⁶ Z kolei dawka winkrystyny ≥1,9 mg oraz jednoczesne zastosowanie aprepitantu zwiększa ryzyko wczesnej neuropatii definiowanej jako neuropatia pojawiająca się po pierwszym cyklu chemioterapii z winkrystyną.⁶ Lek ten jest cytostatykiem wchodzącym w skład schematów wielolekowych stosowanych między innymi w onkologii dziecięcej. Zaobserwowano, że u dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia otrzymujących winkrystynę objawy neuropatii obwodowej utrzymywały się nawet 8-12 miesięcy po zakończeniu leczenia, mimo zmniejszenia gęstości dawki leku. Ponadto neuropatię o większym nasileniu zdiagnozowano u starszych dzieci.

Uważa się, że windezyna stwarza mniejsze ryzyko neurotoksyczności niż winkrystyna. Na podstawie badania Vatsa wykazano jednakową skuteczność obu leków przy nasilonej neurotoksyczności windezyny w postaci parestezji, neuropatii obwodowej i niedrożności.

Najmniejsze ryzyko neuropatii niesie ze sobą stosowanie winorelbiny.⁴ Podawanie jej po paklitakselu (również generującym neurotoksyczność) w grupie chorych na raka piersi skłoniło jednak badaczy do przedwczesnego zakończenia leczenia ze względu na nasilające się objawy neuropatii obwodowej zgłaszane przez pacjentki leczone winorelbiną.

Taksany

Taksany (docetaksel, paklitaksel, nab-paklitaksel) należą do cytostatyków pochodzenia naturalnego. Podobnie jak alkaloidy Vinca rosea są tzw. truciznami wrzeciona mitotycznego, ale mechanizm działania tej grupy leków jest inny. Taksany, wiążąc się z białkiem tubuliną, hamują depolimeryzację mikrotubul, a w konsekwencji powodują ich stabilizację. Najczęstszymi objawami zgłaszanymi przez pacjentów otrzymujących paklitaksel lub docetaksel są drętwienie i mrowienie stóp.⁷ Ostre objawy neuropatii indukowane paklitakselem, występujące w trakcie kolejnych cykli chemioterapii, mają podobne nasilenie; na ogół ustępują w przerwie między cyklami lub po definitywnym zakończeniu leczenia.⁷ Pojawienie się nasilonych objawów ostrej neuropatii obwodowej indukowanej paklitakselem może prognozować wystąpienie przewlekłej czuciowej neuropatii obwodowej.⁷ Szacuje się, że u ok. 30% leczonych taksanami objawy neuropatii mogą być przetrwałe i utrzymywać się przez kilka lat po zakończeniu leczenia.⁸ U pacjentów otrzymujących paklitaksel jest większe prawdopodobieństwo pojawienia się neuropatii rzędu G2-G4 w porównaniu z docetakselem (25 vs 12%).⁹

Czynnikami predykcyjnymi wystąpienia neuropatii obwodowej są: stosowanie dużej liczby cykli chemioterapii, dłuższy czas podawania cytostatyku, występowanie neuropatii przed leczeniem, starszy wiek, otyłość, polimorfizm pojedynczego nukleotydu, cukrzyca, niska wartość klirensu kreatyniny.¹⁰ Dodatkowo przeprowadzona mastektomia i większa liczba przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych pachowych również korelowały ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia neuropatii obwodowej u chorych na raka piersi.¹⁰ Ponadto jednoczesne stosowanie taksanów i klopidogrelu zwiększało ryzyko pojawienia się objawów neuropatii obwodowej.

Nab-paklitaksel (paklitaksel w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą) nie jest pozbawiony profilu neurotoksyczności. Szacuje się, że częstość występowania neuropatii obwodowej we wszystkich stopniach wynosi 51% oraz ok. 12% w przypadku neuropatii w stopniach G3 i wyższych.¹¹ Większy odsetek czuciowej neuropatii obwodowej w stopniu G3 i wyższym obserwowano wśród chorych poddawanych terapii co 3 tygodnie (20%) w porównaniu z wlewem co tydzień (2%). Co ciekawe, u pacjentów leczonych nab-paklitakselem pojawienie się objawów neuropatii obwodowej wiązało się z wydłużeniem przeżycia całkowitego. Z kolei wczesny początek neuropatii indukowanej paklitakselem (tj. wystąpienie objawów w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia) może być istotnym czynnikiem predykcyjnym niepowodzenia leczenia.

Pochodne platyny

Pochodne platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) należą do grupy leków alkilujących DNA, zawierających dwuwartościową platynę. Wlewy pochodnych platyny stwarzają większe ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej w porównaniu z truciznami wrzeciona kariokinetycznego.⁹ Mechanizm przewlekłej neuropatii indukowanej pochodnymi platyny wynika z uszkodzenia korzeni tylnych zwoju nerwowego, które – jak wiadomo – nie są chronione przez barierę krew–mózg. Dlatego DNA w komórkach korzeni tylnych zwoju nerwowego jest szczególnie podatne na działanie tych leków. Kanałopatie oraz zaburzenia aksonalnego potencjału błonowego są kluczowym mechanizmem powstawania ostrej neuropatii w przebiegu leczenia pochodnymi platyny.

Cisplatyna wywoływała, szczególnie w pierwszych latach jej stosowania, gdy nie wiedziano, jak najbezpieczniej ją podawać, czuciową neuropatię obwodową u 45-100% leczonych w zależności od formy terapii. Pierwszymi objawami są parestezje i mrowienia, następnie pojawia się czuciowa ataksja utrudniająca chodzenie. Obwodowa neuropatia indukowana cisplatyną jest nieodwracalna.⁸

Ponad 90% leczonych oksaliplatyną ma objawy neuropatii.¹ Objawy ostrej neuropatii wywołanej tym lekiem w 50% przypadków są nasilone już w trakcie pierwszego cyklu i nie ustępują całkowicie między kolejnymi. Pojawienie się ciężkiej neuropatii o nagłym przebiegu sugeruje wystąpienie ciężkiej, przewlekłej neuropatii w przyszłości.^7,12 Szacuje się, że objawy wywołane ostrą neuropatią występują u ok. 85% leczonych, a zimno (niska temperatura) przyczynia się do ich pojawiania się lub zaostrzenia.¹³ Oksaliplatyna wywołuje najczęściej czuciową, przewlekłą neuropatię indukowaną zimnem (z towarzyszącymi mrowieniami i cierpnięciem palców, częściej dłoni niż stóp).^7,12 Dolegliwości bólowe występują u ok. 50% pacjentów nią leczonych.¹³ Paradoksalnie, objawy neuropatii nasilają się jeszcze po zakończeniu leczenia, poprawa następuje 3 miesiące po nim.^7,12 Uważa się, że duża liczba cykli chemioterapii na bazie oksaliplatyny, niepodawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, starszy wiek (≥70 lat) stanowią główne czynniki predykcyjne obwodowej neuropatii indukowanej oksaliplatyną.¹⁴

Tabela 6. Pochodne platyny a neurotoksyczność⁴

Karboplatyna, w porównaniu z cisplatyną i oksaliplatyną, niesie najmniejsze ryzyko neuropatii, a szczególnie występowania ciężkiej neuropatii, które należy do kazuistyki.

Rodzaje neurotoksyczności generowane przez pochodne platyny przedstawiono w tabeli 6.