Terapie celowane (targeted therapy)

Terapia antyangiogenna

Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor) szeroko stosowanym w onkologii w skojarzeniu z chemioterapią. Wprawdzie bewacyzumab sam nie generuje neurotoksyczności, ale w połączeniu z lekami o dużym potencjale neurotoksycznym nasila objawy neurologiczne. Wykazano, że dodanie bewacyzumabu do paklitakselu u pacjentek z rakiem piersi istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia czuciowej neuropatii obwodowej G2-G4 niezależnie od długości trwania leczenia.¹⁵ Na modelu mysim udowodniono, że inhibitory VEGF zaburzają neuroprotekcyjny efekt endogennego VEGF i w konsekwencji zaostrzają objawy neuropatii indukowanej paklitakselem. W badaniu E3200 u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy stosowano samodzielną chemioterapię według schematu FOLFOX4 (oksaliplatyna, leukoworyna, 5-fluorouracyl) lub w skojarzeniu z bewacyzumabem. Częstość występowania obwodowej neuropatii G3-G4 była istotnie większa w ramieniu z bewacyzumabem (16,3 vs 9,2%). W badaniu klinicznym III fazy NSABP C-08 stosowano schemat FOLFOX6 (oksaliplatyna, leukoworyna, 5-fluorouracyl) z bewacyzumabem lub bez niego jako leczenie adiuwantowe (uzupełniające) u chorych na raka jelita grubego. Zaobserwowano istotnie zwiększone występowanie obwodowej neuropatii w stopniu G2 lub wyższym w ramieniu z bewacyzumabem (48,9 vs 43,7%). W wyżej omówionych badaniach klinicznych zaostrzenie objawów neuropatii indukowanej oksaliplatyną wiązało się z dłuższym czasem stosowania chemioterapii oraz jej większą dawką kumulacyjną.

Ramucyrumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, antagonistą receptora 2 VEGF zarejestrowanym w leczeniu przerzutowego raka żołądka oraz niedrobnokomórkowego raka płuca. W badaniu rejestracyjnym RAINBOW ramucyrumab był podawany z paklitakselem, co było porównane z podawaniem paklitakselu w monoterapii w drugiej linii leczenia przerzutowego raka żołądka. Stosowanie ramucyrumabu było związane ze zwiększonym odsetkiem występowania neuropatii obwodowej we wszystkich stopniach nasilenia w porównaniu z paklitakselem podawanym samodzielnie (46 vs 37%).¹⁶

Nintedanib jest doustnym potrójnym inhibitorem angiokinaz, hamującym równocześnie szlaki przekazywania sygnałów receptorów VEGF, receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów. Neurotoksyczność w przebiegu leczenia nintedanibem należy do kazuistyki. Do tej pory ukazało się jedno doniesienie na temat ciężkiej neuropatii ruchowej w trakcie leczenia tym inhibitorem angiokinaz.

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Imatynib jest inhibitorem wielokinazowym stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej oraz guzów stromalnych przewodu pokarmowego (GIST – gastrointestinal stromal tumor). Dotychczas ukazały się pojedyncze doniesienia na temat występowania neuropatii obwodowej podczas stosowania tego leku.¹⁷ Objawy umiarkowanej neuropatii aksonalnej wystąpiły po 10 latach od rozpoczęcia leczenia imatynibem. Ich natężenie zmniejszało się po odstawieniu leku, nasilało jednak po jego ponownym wdrożeniu.¹⁷

Wemurafenib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600. Został zarejestrowany w leczeniu nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka, wykazującego mutację BRAF V600. Obecnie ukazało się jedno doniesienie na temat wystąpienia ostrej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii w trakcie leczenia wemurafenibem, zmuszającej do całkowitego odstawienia leku.

Leki immunomodulujące

System proteasomalny uczestniczy w obrocie metabolicznym zapewniającym utrzymanie homeostazy komórkowej oraz reguluje funkcjonowanie wielu szlaków komórkowych, takich jak różnicowanie komórkowe, apoptoza, angiogeneza. Z tego powodu system ten jest celem w leczeniu różnych chorób, w tym szpiczaka mnogiego.¹⁸ Szacuje się, że w przebiegu leczenia bortezomibem neuropatia obwodowa pojawia się w 37-44% przypadków. Jej występowanie wymaga regularnego badania neurologicznego leczonych systemowo pacjentów, a także modyfikacji dawki leku, zmian planu leczenia lub jego zakończenia. Wydaje się, że redukcja dawki lub zakończenie leczenia prowadzi do poprawy. Na podstawie wieloczynnikowej analizy stwierdzono, że płeć męska i niepodawanie deksametazonu z bortezomibem są istotnymi czynnikami występowania neuropatii obwodowej. Wśród innych czynników zwiększających ryzyko neuropatii obwodowej wymieniana jest kumulacyjna dawka bortezomibu i występowanie neuropatii przed rozpoczęciem leczenia. W badaniu klinicznym III fazy APEX oceniono zależność między modyfikacją dawki bortezomibu a ciężkością oraz odwracalnością neuropatii obwodowej. Ani występowanie neurotoksyczności, ani jej nasilenie nie były związane z wiekiem, liczbą i rodzajem poprzednio wdrożonego leczenia onkologicznego, wyjściowym stężeniem hemoglobiny glikowanej i współistnieniem cukrzycy. U większości pacjentów modyfikacja dawki leku powodowała odwracalność objawów neuropatii bez pogorszenia wyników leczenia.

Talidomid jest również lekiem stosowanym w leczeniu szpiczaka mnogiego. Czuciowa i/lub ruchowa neuropatia obwodowa są typowymi powikłaniami występującymi w przebiegu leczenia. Początek powikłania jest zwykle powolny, ma miejsce po kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Objawy neuropatii mogą utrzymywać się mimo zakończenia leczenia systemowego. Mechanizm neurotoksyczności wynika z antyangiogennych właściwości leku.

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu zarejestrowanym w onkohematologii. U 10% chorych nim leczonych jest rozpoznawana ciężka neuropatia obwodowa G3-G4. U pacjentów leczonych talidomidem, a następnie lenalidomidem nie stwierdzono nasilenia neurotoksyczności.

Immunoterapia

Inhibitory immunologicznych punktów kontroli

Obserwowany jest wzrost liczby powikłań neurologicznych w przebiegu leczenia guzów litych przeciwciałami skierowanymi przeciwko zaprogramowanej śmierci komórki 1 (anti-PD1 – anti-programmed death 1) – pembrolizumabem i niwolumabem. Szacuje się, że neurotoksyczność stanowi ok. 4% wszystkich powikłań wywoływanych przez tę grupę leków.¹⁹ Neurotoksyczność związana z leczeniem pembrolizumabem/niwolumabem klinicznie objawia się bardzo różnorodnie. Charakteryzuje się nieprzewidywalnym czasem pojawienia się oraz narastaniem objawów, niekiedy ewoluujących w kierunku gwałtownych i zagrażających życiu. Neuropatia obwodowa występowała pod postacią neuropatii aksonalnej, demielinizacyjnej poliradikuloneuropatii, asymetrycznej naczyniowej neuropatii zależnej od długości trwania neuropatii.¹⁹ W przeprowadzonej metaanalizie oceniającej neurotoksyczność w trakcie leczenia niwolumabem uwzględniono dwa badania opisujące występowanie neuropatii obwodowej (w jednym oraz dziewięciu przypadkach). Lek nie wpływał na zmniejszenie ryzyka parestezji ani neuropatii obwodowej w porównaniu z grupą kontrolną.

Leczenie

Niestety, w ostatnich latach nie dokonał się postęp w prewencji ani leczeniu neuropatii indukowanej chemioterapią.²⁰ Na podstawie metaanalizy, której wyniki opublikowano kilka lat temu, oceniono skuteczność leków antydepresyjnych i przeciwpadaczkowych w leczeniu tego rodzaju neuropatii. Pozytywne wyniki uzyskano w przypadku amitryptyliny (stosowanej miejscowo), wenlafaksyny, okskarbazepiny.²⁰ Umiarkowaną skuteczność w leczeniu bólu w przebiegu neuropatii indukowanej chemioterapią obserwowano w trakcie leczenia duloksetyną, jednak wciąż jest daleko do ustalenia ostatecznych wniosków.⁸

Nutraceutyki, takie jak witamina E, witamina B₆, lewokarnityna (acetylo-L-karnityna), glutamina, glutation, kwasy tłuszczowe omega-3, magnez, wapń, kwas alfa-liponowy, N-acetylocysteina, były oceniane pod kątem skutecznej prewencji neurotoksyczności. Amifostyna była stosowana w Polsce w ramach neuroprewencji, jednak z uwagi na profil toksyczności (m.in. niedociśnienie, wymioty) odstąpiono od podawania tego leku. Dotychczas żadna substancja chemiczna ani lek nie uzyskały rekomendacji w profilaktyce neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią.