prof. dr hab. n. med. Joanna Pera

Wybór terapii u chorych z rzadkimi chorobami neurologicznymi często oparty jest na doświadczeniu i opiniach ekspertów. W relatywnie niewielu przypadkach dysponujemy danymi pochodzącymi z badań randomizowanych. Leczenie immunomodulujące w większości schorzeń oparte jest na podobnych schematach i obejmuje zwykle podobną grupę leków, zwłaszcza immunosupresyjnych. Odkrywane nowe przeciwciała monoklonalne wraz z lepszym rozumieniem patomechanizmów chorób dają nadzieję na personalizację terapii. W niniejszej pracy zaprezentowane są ogólne informacje na temat dostępnych strategii immunomodulujących w wybranych rzadkich chorobach neurologicznych.

W Europie za chorobę rzadką uznaje się taką, która występuje u mniej niż 1 osoby na 2000 osób populacji ogólnej. Szacuje się, że chorób rzadkich jest 5000-8000. Ten duży rozrzut uzmysławia, jak trudno czasem ustalić rozpoznanie. Mnogość różnych schorzeń powoduje, że liczba chorych, nawet jeśli niedoszacowana, jest znaczna – ok. 350 milionów osób na świecie, ok. 30 milionów w Europie, ok. 6 milionów w Polsce. Choroby rzadkie mogą dotyczyć każdego układu i narządu.

Jeśli chodzi o grupę chorób neurologicznych, szacuje się, że w Europie dotyczą one ponad 500 000 osób, ale 60% spośród nich pozostaje niezdiagnozowanych. Jest to bowiem grupa schorzeń bardzo różnorodna i w swym obrazie klinicznym, i pod względem etiologii. Część jest uwarunkowana genetycznie, część ma charakter chorób sporadycznych. Wśród tych ostatnich znajduje się stale rosnąca grupa schorzeń o charakterze autoimmunizacyjnym, które mogą dotyczyć ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. zespół Devica (NMO – neuromyelitis optica), zapalenie układu limbicznego, zespół Susaca, zespół sztywnego człowieka (SMS – stiff man syndrome), miastenia rzekomoporaźna, zespół Guillaina-Barrégo, przewlekła zapalna demielinizacyjna polineuropatia (CIDP – chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), zapalenie wielomięśniowe czy zapalenie skórno-mięśniowe.

Ponieważ szczegółowe omówienie każdej z rzadkich chorób neurologicznych, w których możliwe jest stosowanie leczenia immunomodulującego, znacznie przekracza ramy niniejszej pracy, zostaną raczej zasygnalizowane pewne możliwości terapeutyczne w wybranych jednostkach chorobowych u osób dorosłych. Nie są to wytyczne ani algorytmy postępowania. Po szczegółowe informacje należy sięgnąć do aktualnie obowiązujących zaleceń, o ile takie istnieją. Wskazane jest także zapoznanie się z charakterystyką produktu leczniczego – wskazaniami rejestracyjnymi. Często w chorobach rzadkich mamy do czynienia z sytuacją, że to, co chcemy zaproponować pacjentowi, jest terapią poza wskazaniami. Należy też zaznaczyć, że istnieje program lekowy obejmujący podawanie immunoglobulin w chorobach neurologicznych, który określa także sposób ich stosowania w określonych jednostkach chorobowych. Program ten dotyczy: CIDP, zespołu Guillaina-Barrégo, wieloogniskowej neuropatii ruchowej z blokiem przewodzenia, miastenii, zespołów paranowotworowych (takich jak zespół miasteniczny Lamberta-Eatona [LEMS – Lambert-Eaton myasthenic syndrome], zapalenie układu limbicznego, polineuropatia ruchowa lub ruchowo-czuciowa), miopatii zapalnych (zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe), NMO, zapalenia mózgu z przeciwciałami przeciw antygenom neuronalnym. We wszystkich przypadkach obowiązuje dożylna droga podawania. Kody ICD-10 schorzeń ujętych w programie to: G61.8, G62.8, G63.1, G70, G04.8, G73.1, G72.4, G61.0, G36.0, M33.0, M33.1, M33.2. Nietrudno zauważyć, że część jednostek chorobowych nie została w programie ujęta.

Miastenia rzekomoporaźna

Wybór leku i jego sposobu dawkowania zależy m.in. od aktualnego stanu chorego. Ogólnie w postaciach o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, przy progresji objawów, powinno się rozważyć zastosowanie leczenia glikokortykosteroidami (GKS) lub immunosupresantami. Włączając GKS (zwykle prednizon), należy pamiętać, że u ok. 30% chorych dochodzi do przejściowego nasilenia objawów miastenii przy rozpoczynaniu leczenia od dużych dawek. Dlatego wielu ekspertów proponuje jako dawkę początkową 10-20 mg, którą następnie należy stopniowo zwiększać, dochodząc do docelowej¹. Leki immunosupresyjne swoją skuteczność osiągają zazwyczaj po kilku miesiącach. W długoterminowej terapii można stosować: azatioprynę, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę A, cyklofosfamid. Przy czym ten ostatni jest raczej propozycją dla chorych z ciężką postacią choroby, którzy nie reagują na inne leki bądź ich nie tolerują. U pacjentów, którzy wymagają pilnej interwencji, z zaburzeniami oddychania czy połykania, z ciężką uogólnioną postacią, w okresie okołooperacyjnym w przypadku tymektomii, wskazane są zastosowanie immunoglobulin dożylnie bądź plazmafereza. Wybór zależy m.in. od dostępności terapii i stanu chorego oraz współistniejących schorzeń¹.

Wskazania, sposób dawkowania i monitorowania stanu chorego przy podawaniu immunoglobulin określone są przez program lekowy. Jeżeli chodzi o leki biologiczne, to najwięcej danych mamy o rytuksymabie i ekulizumabie. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw antygenowi CD20, czyli powoduje deplecję krążących limfocytów B. Dotychczasowe wyniki badań sugerują, że może być szczególnie skuteczny u chorych z przeciwciałami anty-MuSK. Inne przeciwciała działające na limfocyty B (CD20, CD19) o potencjalnym znaczeniu w miastenii, ale bez udokumentowanej efektywności, to m.in. okrelizumab, ofatumumab, obinutuzumab, ublituksymab, ibalizumab. Dwa ostatnie są dopiero w różnych fazach badań klinicznych.

Z kolei ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw składowej C5 układu dopełniacza. Jego działanie polega na blokowaniu konwersji składowej C5a do C5b, a tym samym na hamowaniu końcowej części aktywacji układu dopełniacza i tworzenia MAC (membrane attack complex). Wyniki m.in. badania REGAIN wskazują, że lek jest efektywny przede wszystkim u chorych z przeciwciałami anty-AChR². Koszt leczenia jest bardzo wysoki. Obecnie funkcjonują dwa programy lekowe z ekulizumabem, ale we wskazaniach nieneurologicznych.

Efgartigimod (ARGX-113) jest natomiast pochodną fragmentu Fc immunoglobuliny IgG1 będącą antagonistą noworodkowego receptora Fc (FcRn), której celem działania są immunoglobuliny IgG. Wyniki badania II fazy u chorych z miastenią były na tyle zachęcające, że zaplanowane jest badanie III fazy^1,3. Jeśli chodzi o potencjalną skuteczność inhibitora proteasomu – bortezomibu – został opisany przynajmniej jeden przypadek korzystnego działania tego leku u chorej z ciężką postacią miastenii z przeciwciałami anty-MuSK⁴.

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona

W przypadku paranowotworowego tła zespołu postępowaniem z wyboru jest leczenie choroby nowotworowej. W pozostałych przypadkach leczenie immunomodulujące jest zbliżone do postępowania w miastenii. Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu immunoglobulin należy pamiętać o zasadach określonych w programie lekowym. W ciężkich przypadkach można rozważyć też plazmaferezę i rytuksymab. Częściej stosowane są GKS, azatiopryna, mykofenolan mofetylu⁵.

Zespół Guillaina-Barrégo

Do skutecznych metod leczenia immunomodulującego należą plazmafereza i immunoglobuliny. Zasady włączania i stosowania tych ostatnich są określone przez program lekowy. Nie ma dowodów, by łączenie tych dwóch metod leczenia przynosiło dodatkowe korzyści chorym^6,7.

Przewlekła zapalna demielinizacyjna poliradikuloneuropatia

W CIDP stosowane są GKS (prednizon, metyloprednizolon), zwykle jako leczenie pierwszej linii⁸. Immunoglobuliny można stosować zgodnie z wytycznymi programu lekowego. U chorych z szybko narastającymi objawami można także rozważyć plazmaferezę^9,10. W leczeniu drugiej linii mamy do dyspozycji azatioprynę, mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, cyklosporynę A, metotreksat¹¹. U niektórych chorych z bardzo nasiloną ataksją i przeciwciałami przeciw antygenom okołowęzłowym (neurofascyna 155, kontaktyna 1) dobrą opcją terapeutyczną wydaje się rytuksymab¹².

Wieloogniskowa neuropatia ruchowa z blokiem przewodzenia

W przypadku wieloogniskowej neuropatii ruchowej z blokiem przewodzenia (MMN-CB – multifocal motor neuropathy with conduction block) lekami z wyboru są immunoglobuliny. Zasady ich stosowania reguluje obecnie program lekowy. Na temat skuteczności cyklofosfamidu jest niewiele danych, szczególnie jeśli chodzi o leczenie długofalowe, natomiast informacje zawarte w opublikowanych pracach sugerują efektywność stosowania rytuksymabu. Z kolei plazmafereza może pogarszać przebieg choroby^13-16.