DaSilva i wsp.¹⁰ w badaniu, w którym wzięło udział 13 pacjentów z przewlekłą migreną, zastosowali anodową tDCS nad pierwotną korą ruchową. Opóźniony wpływ na intensywność bólu i czas trwania napadu zaobserwowano 120 dni później – uznano to za powolną modulację macierzy bólu mózgu¹⁰.

W 2017 r. Przeklasa-Muszyńska i wsp.¹¹ opublikowali wyniki badania z udziałem 50 respondentów z migrenowym bólem głowy (30 z aurą, 20 bez aury) opornym na terapię farmakologiczną. U 30 z nich (18 z aurą, 12 bez aury) zastosowano 10 zabiegów tDCS, u 20 z CG (12 z aurą, 8 bez aury) zaś leczenie farmakologiczne. Po upływie 30 dni w grupie z tDCS odnotowano zmniejszenie zużycia środków przeciwbólowych i tryptanów. Subiektywną ocenę zmniejszenia bólu po tDCS dało 36-40% chorych z migreną w porównaniu z 10-12,5% osób z grupy stosującej samą farmakoterapię¹¹.

Grazzi i wsp.¹² przydzielili losowo 135 nadużywających leków pacjentów z migreną lekooporną do anodowej (44 z nich), katodowej (45) i pozorowanej (46) tDCS. Po 6 i 12 miesiącach odsetek zmniejszenia liczby dni z bólem głowy i liczby preparatów przeciwbólowych na miesiąc wahał się od 48,5% do 64,7%, bez różnic między tDCS katodową, anodową lub anodową z katodową czy pozorowaną. Postawa katastroficzna wg Pain Catastrophizing Scale znacznie się zmniejszyła po 12 miesiącach we wszystkich grupach. Nie było różnicy dla innych drugorzędowych punktów końcowych. Autorzy wysunęli wniosek, że tDCS nie wpłynęła na krótko- ani długoterminowy przebieg przewlekłej migreny u chorych nadużywających leków (MOH – medication overuse headache) po nagłym ich odstawieniu¹².

Ciekawe badanie przeprowadzili w 2021 r. de Icco i wsp.¹³ Biorących w nim udział 20 pacjentów z przewlekłą migreną i bólami głowy spowodowanymi MOH hospitalizowano w celu 7-dniowej detoksykacji. Po przyjęciu zostali losowo przydzieleni do anodowej tDCS lub do pozorowanej stymulacji na pierwotną korę ruchową po przeciwnej stronie w stosunku do tej z dominującym bólem migrenowym przez 5 kolejnych dni. Wyniki były następujące: po miesiącu i po 3 miesiącach stwierdzono istotne zmniejszenie liczby dni z migreną w ciągu miesiąca (P = 0,001), co było bardziej wyraźne w grupie z tDCS w porównaniu z migrenikami z pozorowaną stymulacją (P = 0,016). W badaniu po miesiącu stwierdzono istotny wzrost rytmu α w odprowadzeniach potylicznych EEG, który był znacząco wyższy w grupie z tDCS w porównaniu z tą z pozorowaną stymulacją. Na tej podstawie autorzy stwierdzili, że tDCS wykazała działanie wspomagające detoksykację w leczeniu chorych z przewlekłą migreną i MOH¹³.

W latach 2016-2022 opublikowano kilka systematycznych przeglądów i metaanaliz dotyczących zastosowania tDCS w migrenie. Shirahige i wsp.¹⁴ przeprowadzili analizę ilościową 8 badań z udziałem 153 migreników, którzy zostali poddani stymulacji neuromodulacyjnej, i 143 ze stymulacją pozorowaną. W ogólnej metaanalizie badacze nie znaleźli istotnych efektów dla natężenia bólu (standaryzowana średnia różnic [SMD – standarized mean difference] −0,61; przedział ufności [CI – confidence interval] 1,35 do 0,13; P = 0,11), napadów migreny (SMD −0,44; 95% CI −1,15 do 0,26; P = 0,22) ani przyjmowania środków przeciwbólowych (SMD −0,57; 95% CI −1,21 do 0,07; P = 0,08). Niemniej analiza podgrup uwzględniająca tylko efekty tDCS wykazała zmniejszenie intensywności bólu (SMD −0,91; 95% CI −1,79 do −0,03; P = 0,04), napadów migreny (SMD −0,75; 95% CI −1,25 do −0,24; P = 0,004) oraz przyjmowania środków przeciwbólowych (SMD −0,64; 95% CI −1,21 do −0,07; P = 0,03). Analiza podgrup dla TMS nie wykazała istotnych efektów dla żadnego wyniku¹⁴.

Feng i wsp.¹⁵ włączyli do systematycznego przeglądu i metaanalizy 9 randomizowanych kontrolowanych prób klinicznych (RCT – randomized controlled trials), w których łącznie wzięło udział 276 uczestników (EG = 149; CG = 127). W 5 uwzględnionych artykułach opisano stosowaną powtarzalną TMS ([rTMS – repetitive TMS] EG = 81; CG = 80), a w 4 tDCS (EG = 68; CG = 47). Zbyt mała liczba badanych i zróżnicowane metody oceny nie pozwoliły na wskazanie, która z tych dwóch metod (rTMS i tDCS) jest bardziej skuteczna – potrzebne są dalsze badania¹⁵.

W 2019 r. Stilling i wsp.¹⁶ opublikowali wyniki systematycznego przeglądu prac poświęconych zastosowaniu TMS i tDCS w migrenie. Spośród 12 badań nad tDCS 8 było badaniami randomizowanymi, pozostałe 4 były albo retrospektywnymi, albo prospektywnymi badaniami kohortowymi. Czas trwania leczenia wahał się od jednego do 12 tygodni (najczęściej 4), a czas trwania obserwacji wynosił od 4 do 20 tygodni.

Liczba osób uczestniczących w badaniu wahała się od 9 do 112 z medianą 21. Przeciętny wiek respondentów wynosił 36,2 roku (odchylenie standardowe [SD – standard deviation] 7,6), stosunek kobiet do mężczyzn – 1,8 : 1. W większości badań wykonywano anodową stymulację tDCS, w 3 zaś katodową. Powierzchnia elektrody wahała się od 25 do 42 cm², natomiast intensywność stymulacji wyniosła 1-2 mA; czas jej trwania to 15-20 minut. Liczba sesji zabiegowych wahała się między 5 a 20 – w niektórych badaniach stymulacje odbywały się codziennie, częściej 3 razy w tygodniu. Katody miały następujące pozycje: podstawowa kora wzrokowa (Oz), kontralateralny obszar nadoczodołowy (Fp2), wyrostek sutkowaty ipsilateralny, skroń po stronie największego bólu, wyrostek kolczysty C7 i podbródek. Anody były usytuowane: na wierzchołku (Cz), L-M1 (C3), L-DLPFC (F3), w linii środkowej (Fz) lub po stronie przeciwnej do największego bólu¹⁶.

Tylko jedno badanie (pilotażowe) przeprowadzone przez Andrade i wsp. w 2017 r.¹⁷ zespół Stillinga uznał za wysokiej jakości¹⁶. Randomizowane, podwójnie zaślepione, z pozorowaną tDCS i użyciem anodowej tDCS zastosowano u 13 lekoopornych pacjentów z przewlekłą migreną. Interwencja obejmowała 12 sesji trwających 30 dni (20 min, 3 razy w tyg.) z wykorzystaniem anodowej tDCS z elektrodą 5 × 5 cm (25 cm²) o natężeniu 2 mA (0,08 A/m²). Badanych podzielono na 3 grupy – pierwsza otrzymała pozorną tDCS nad L-M1 (C3), druga anodową tDCS na L-M1 (C3) z katodą w prawej okolicy nadoczodołowej (Fp2), w ostatniej zaś zastosowano anodową tDCS na okolicę L-DLPFC (F3) z katodą nad prawą okolicą nadoczodołową (Fp2). Do oceny wyników stymulacji wzięto kwestionariusz Headache Impact Test-6 (HIT-6)¹⁸, wizualną skalę analogową bólu (VAS – Visual Analogue Scale) i kwestionariusz jakości życia (SF-36 – 36-Item Short-Form Health Survey). Autorzy stwierdzili, że stymulacja anodowa na lewą okolicę DLPFC wykazała większą poprawę w porównaniu ze stymulacją okolicy M1. Nie było żadnej znaczącej zmiany w grupie z pozorną tDCS. Oto konkretne wyniki¹⁷:

• HIT-6: różnica między bólami głowy punkt początkowy i końcowy – M1 z = 2,59 (P = 0,01), DLPFC z = 2,78 (P = 0,02), pozorowana z = 0,06 (P = 0,219); intensywność bólu (mediana różnicy między wartością wyjściową a punktem końcowym na VAS) – M1 3,1 (95% CI 2,0-8,9), DLPFC z = 6,2 (95% CI 1,7-9,2), pozorowana z = 0,5 (95% CI 6,0-7,2)
• SF-36: mediana różnicy między wartością wyjściową a punktem końcowym – M1 12 (95% CI 60,4-79,1), DLPFC 23,7 (95% CI 60,7-89,1), pozorowana z = 2,4 (95% CI 60,5-66,8).

Ayache i Chalah¹⁹ na podstawie przeglądu dotychczasowych doniesień doszli do wniosku, że wprawdzie przeprowadzone analizy potwierdzają użyteczność tDCS w leczeniu migreny i dają promyk nadziei migrenikom cierpiącym na tę wyniszczającą chorobę (debilitating disease), jednak badania te należy interpretować z ostrożnością. Większość z nich ma charakter pilotażowy, są przeprowadzane na małej próbie, a niektóre z nich zaadaptowały otwarty projekt. Ich konfiguracja wykazała ponadto duże zróżnicowanie pod względem czasu trwania stymulacji (10 vs 15 vs 20 min), polaryzacji elektrod (katodowa vs anodowa), natężenia prądu (1 mA vs 2 mA), celu korowego (potyliczny vs DLPFC vs M1 vs S1), strony stymulacji (lewa vs prawa) i elektrody referencyjnej (różne pozycje: głowowe vs pozagłowowe)¹⁹.

Cai i wsp.²⁰ do ilościowej metaanalizy włączyli 5 badań z randomizacją, w których wzięło udział 104 pacjentów z migreną. Stwierdzono istotne zmniejszenie intensywności bólu migrenowego (MD −1,44; CI od −2,13 do −0,76) u chorych leczonych tDCS vs pozorna tDCS. W grupach z tDCS intensywność i czas trwania bólu uległy znacznej poprawie po terapii w stosunku do wartości wyjściowej (intensywność MD −1,86; CI od −3,30 do −0,43; czas trwania MD −4,42; CI od −8,11 do −0,74) oraz w okresie obserwacji trwającej od 4 do 8 tygodni (natężenie MD −1,52; CI od −1,84 do −1,20; czas trwania MD −1,94; CI od −3,10 do −0,77). Stwierdzono istotne zmniejszenie intensywności bólu w warunkach stymulacji zarówno anodowej (MD −1,74; CI od −2,80 do −0,68), jak i katodowej (MD −1,49; CI od −1,89 do −1,09). Autorzy analizy wysunęli następujące wnioski: leczenie tDCS powtarzane przez kilka dni przez 4 tygodnie lub dłużej jest skuteczne w zmniejszaniu intensywności bólu migrenowego i czasu trwania epizodu migreny. Korzyść z zastosowania tej metody może utrzymywać się przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu ostatniej sesji²⁰.

Evers²¹ w wyniku swojego narracyjnego przeglądu doniesień znalazł łącznie 6 raportów poświęconych zastosowaniu tDCS w migrenie. Dowody skuteczności większości procedur są niewystarczające, ponieważ żadne badanie nie było oparte na konsekwentnie pozytywnych, zaślepionych, kontrolowanych próbach z wystarczającą liczbą chorych. W większości z nich poza tym wzięli udział pacjenci, którzy niewystarczająco reagowali na doustne leczenie farmaceutykami, a więc rola neurostymulacji w przeciętnej populacji migreników jest nieznana. Autor uważa, że w przyszłości bardzo ważne jest przeprowadzenie dużych, odpowiednio zaślepionych i kontrolowanych badań nadzorowanych przez niezależnych badaczy²¹.

Ornello i wsp.²² opisali w 2021 r. wyniki systematycznego przeglądu 13 badań z randomizacją z lat 2011-2021 z udziałem od 13 do 135 chorych z 4 rodzajami napadów migreny. W 6 RCT wykorzystano katodową, w 5 zaś anodową tDCS; w 2 RCT porównano skuteczność zarówno katodowej, jak i anodowej tDCS ze stymulacją pozorowaną. W większości prób stymulacji katodowej obszarami docelowymi były regiony potyliczne, w anodowych stymulacjach anodę umieszczano zwykle powyżej obszarów kory ruchowej, a katodę na obszarach nadoczodołowych. We wszystkich RCT stosowano powtarzane sesje (od 5 do 28) w różnych odstępach czasu, podczas gdy okres obserwacji obejmował od 1 dnia do 12 miesięcy. Wyniki skuteczności były zmienne, ale ogólnie pozytywne. Autorzy uznali zarówno anodową, jak i katodową tDCS za obiecujące w profilaktyce migreny. Istnieje jednak potrzeba większych i rygorystycznych RCT oraz standaryzowanych procedur. Dodatkowo, potencjalne korzyści i ukierunkowane protokoły neurostymulacji powinny być oceniane w określonych podgrupach pacjentów²².

Hong i wsp.²³ opublikowali w 2022 r. wyniki metaanalizy 11 RCT obejmujących 425 migreników, u których zastosowano stymulację anodową lub katodową ukierunkowaną na różne obszary mózgu. Stwierdzono, że tDCS z aktywacją pierwotnej kory ruchowej M1 i kory wzrokowej VC może zmniejszyć liczbę dni z migreną w miesiącu i podobnie tDCS z hamowaniem VC może również zmniejszyć liczbę dni z migreną w miesiącu. Chorzy leczeni za pomocą tDCS odczuwali zawroty głowy, senność, zmęczenie, bóle głowy, nudności, pieczenie, swędzenie, mrowienie i zaczerwienienie skóry z równą częstością jak osoby w CG ze stymulacją pozorowaną²³. Powikłaniami przewlekłej migreny są często bóle głowy spowodowane MOH i współistniejącymi zaburzeniami psychicznymi, które mogą wpływać na wynik kliniczny.

Do następnego badania Mastria i wsp.²⁴ zrekrutowali 16 migreników z niezadowalającą odpowiedzią na co najmniej 3 farmakologiczne terapie profilaktyczne. U badanych zastosowano tDCS anodową przedczołową i katodową na okolicę potyliczną z intensywnością 2 mA, przez 20 minut, 3 razy w tygodniu przez 4 kolejne tygodnie. U 5 z nich zdiagnozowano chorobę afektywną dwubiegunową (BPAD – bipolar affective disorder). Po zabiegu wszyscy pacjenci wykazywali znacznie mniejszą liczbę dni z ciężkimi i napięciowymi bólami głowy w miesiącu. Mimo większego obciążenia migreną na początku chorzy z migreną i BPAD wskazywali znacznie większą redukcję silnych bólów głowy i objawów psychicznych. Ogólnie tDCS wydaje się skuteczna w leczeniu migreników ze słabą odpowiedzią na różne klasy terapii farmakologicznych, podczas gdy BPAD pozytywnie wpływa na ich odpowiedź na tDCS²⁴.

Powołana przy Spaulding Rehabilitation Hospital i Massachusetts General Hospital w Bostonie grupa robocza Neuromodulation Center Working Group ogłosiła w 2021 r. swoje wytyczne oparte na dowodach naukowych i wtórnej metaanalizie dotyczące stosowania tDCS w zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych²⁵. W części dotyczącej używania tej metody w migrenie uwzględniła ona omówione wyżej badania DaSilvy i wsp.¹⁰ oraz Andrade i wsp.¹⁷, zaliczając oba do II klasy dowodów naukowych – chociaż zmniejszenie bólu w pierwszym z nich nie było istotne do 4 tygodnia obserwacji, to jednak wykazało skrócenie napadów migreny¹⁰. W drugim badaniu zmniejszenie bólu było większe po stymulacji tDCS lewej DLPFC niż M1. Poziom dowodów zyskał klasę B^17,25. Ogólnie grupa robocza stwierdziła, że niektóre ze wskazań analizowanych w tym przeglądzie można uznać za zdecydowanie skuteczne (poziom A), takie jak depresja, i prawdopodobnie skuteczne (poziom B), np. ból neuropatyczny, fibromialgia, migrena, pooperacyjna analgezja i ból kontrolowany przez pacjenta, choroba Parkinsona (sfera i ruchowa, i poznawcza), udar (następstwa ruchowe), padaczka, schizofrenia i uzależnienie od alkoholu. Badacze wywnioskowali, że mimo wysokiego poziomu dowodów w niektórych przypadkach należy podkreślić, iż rozmiary i czas trwania skutków tDCS są często ograniczone, w związku z czym rzeczywisty wpływ kliniczny należy określić w przyszłości za pomocą różnych projektów badawczych²⁵.

W 2022 r. DaSilva i wsp.²⁶ opracowali nowatorską koncepcję konstrukcji urządzenia do tDCS o wysokiej rozdzielczości do dwustronnej modulacji kory ruchowej w migrenie i bólach innego pochodzenia do zastosowania domowego. Punktem wyjścia była obserwacja, że mimo tego iż w wielu przewlekłych zaburzeniach ból ma dominujący charakter obustronny (np. fibromialgia, przewlekła migrena), nieinwazyjne i inwazyjne terapie neuromodulacji korowej wykorzystują głównie stymulację jednostronną. Rozwój stymulacji pobudzającej ukierunkowanej na obustronną pierwotną korę motoryczną (M1) może potencjalnie rozszerzyć jej działanie terapeutyczne na bardziej globalną ulgę w bólu – jest to jednak utrudnione ze względu na większą złożoność proceduralną i techniczną. Na przykład rTMS i tDCS o wysokiej rozdzielczości (4 × 1/2 × 2 HD-tDCS) są w dużej mierze oparte na stymulacji jednostronnej. W celu osiągnięcia obustronnej należałoby użyć dwóch systemów rTMS/4 × 1 HD-tDCS. Autorzy opracowali więc taki, który pozwala na ogniskową, nieinwazyjną, samodzielną i jednoczesną dwustronną stymulację pobudzającą M1, co umożliwia długoterminowe leczenie domowe za pomocą dobrze tolerowanego urządzenia zasilanego bateriami²⁶.

Podsumowanie

Rozwijająca się w XXI w. przezczaszkowa stymulacja prądem stałym wydaje się skuteczna w profilaktyce migreny. Najczęściej stosuje się tDCS elektrodą anodową o powierzchni 25 cm² na okolicę przedczołową półkuli dominującej z katodą nad okolicą potyliczną, zazwyczaj z natężeniem 2 mA, przez 15-20 minut. Poszczególni badacze stosowali jednak różne wartości częstotliwości stymulacji, czasu jej trwania, czasu obserwacji i różne metody oceny skuteczności. Do pełnego podsumowania efektów tDCS potrzebne są dalsze dobrze zaprojektowane badania randomizowane, zaślepione, z CG otrzymującą rzekomą stymulację, przeprowadzone na dużej grupie migreników.