Metabolizm kostny u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

dr n. med. Kamila Żur-Wyrozumska

Centrum Innowacyjnej Edukacji Medycznej, Collegium Medicum – Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Adres do korespondencji:

dr n. med. Kamila Żur-Wyrozumska

Centrum Innowacyjne Edukacji Medycznej, Collegium Medicum

– Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

ul. Medyczna 7, 30-688 Kraków

e-mail: kamila.zur-wyrozumska@uj.edu.pl

Small %c5%bbur wyrozumska kamila opt

dr n. med. Kamila Żur-Wyrozumska

  • W niniejszym artykule autorka analizuje, jakie znaczenie w profilaktyce obniżania mineralizacji kostnej mają witamina D oraz suplementacja cholekalcyferolu (witaminy D3)

Witamina D jest produkowana pod wpływem promieni ultrafioletowych B (UVB – ultraviolet B), a jej ilość zależy od stopnia nasłonecznienia. Zalecane stężenie w surowicy krwi przy schorzeniach układu immunologicznego wynosi 30-60 mg/ml. Po jednym nasłonecznieniu lub pojedynczej dawce witamina D wyczerpuje się w ciągu 6-8 tygodni. Jej toksyczność koreluje z dawką >100 000 j.m. w dobowym przyjęciu. Z pożywieniem dostarczamy średnio jedynie ok. 100 j. dziennie1.

Wpływ witaminy D na układ immunologiczny

Wpływ witaminy D na układ immunologiczny ma charakter przeciwzapalny, a jej działanie polega m.in. na zwiększeniu stężenia interleukiny 10 (IL-10), zmniejszeniu IL-6, IL-17 oraz obniżeniu liczby limfocytów prozapalnych Th171. Co więcej, dane z badań wskazują, że zarówno witamina D, jak i estrogeny oraz progesteron działają synergistycznie, stymulując korzystny przeciwzapalny efekt immunomodulujący. Wydaje się, że w kontekście powszechnej hipowitaminozy D w krajach o niskim poziomie nasłonecznienia zjawisko to nasiliło się w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat ze względu na zmianę stylu życia2. Immunomodulacyjne synergie występują również między witaminą D i testosteronem3,4. Mogą one mieć bardziej szkodliwy wpływ na kobiety niż na mężczyzn, a w konsekwencji przyczyniać się do dobrze znanej i rosnącej przewagi częstości występowania stwardnienia rozsianego u żeńskiej populacji5. Takie immunomodulujące synergie mogą też wyjaśniać bardziej korzystne działanie suplementacji witaminy D obserwowane u tej grupy1.

Genetyczne czynniki ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego związane z metabolizmem kostnym

Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest chorobą, u podłoża której leżą predyspozycje genetyczne i czynniki środowiskowe. Geny biorące udział w metabolizmie witaminy D3, będące jednocześnie genami ryzyka SM, należą do enzymów CYP27B1 oraz CYP24A1. Pierwszy kontroluje syntezę kalcytriolu6, drugi zaś odpowiada za inicjację degradacji tego związku7.

Szczególną rolę wśród genetycznych czynników ryzyka stwardnienia rozsianego odgrywa allel DRB1*1501 w układzie antygenu zgodności tkankowej (HLA – human leukocyte antigen). Odpowiada on za 11% genetycznego ryzyka choroby, podczas gdy inne allele, w tym HLA-A*0201, mogą mieć działanie ochronne8. W obrębie genu HLA DRB1*1501 w rejonie promotora znajduje się element reagujący na witaminę D (VDRE – vitamin D response element). W jednym z badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży allel HLA DRB1*1501 był istotnie powiązany ze stężeniem 25-hydroksywitaminy D (25[OH]D) w surowicy i częstością rzutów SM9, podczas gdy w innym allel ten był powiązany z niską ekspozycją na słońce i otyłością10. Obecność VDRE zlokalizowanego w regionie promotora wielu, ale nie wszystkich, alleli HLA-DRB1 sugeruje, że to właśnie różnice środowiskowe dotyczące witaminy D mogą oddziaływać z HLA-DRB1, wpływając na ryzyko stwardnienia rozsianego11. Wskazywałoby to, że czynniki związane ze zmiennością HLA mogą mieć większy wpływ na ryzyko SM niż regulacja ekspresji HLA-DR przez witaminę D.

W badaniu przeprowadzonym na populacji Australijczyków rasy białej, w którym porównano 466 przypadków SM z grupą kontrolną liczącą 498 osób, wykazano, że sama zmienność sekwencji VDRE nie była niezależnie powiązana z ryzykiem SM, chociaż zależna od witaminy D regulacja ekspresji HLA-DR może nadal odgrywać istotną rolę. Stwierdzono ponadto, że allele HLA-DRB1*04/*07/*09 (DR53) wykazujące „niereagujący” wariant VDRE były powiązane ze znacznie zmniejszonym ryzykiem SM12. Co więcej, w badaniu przeprowadzonym na Sardynii, gdzie częstość występowania SM jest wysoka, VDRE powiązane z kilkoma wariantami HLA-DRB1 łączonymi z ryzykiem tej choroby u Sardyńczyków były często zmutowane i niefunkcjonalne. Wyniki te pokazują, że na Sardynii brak jest wpływu witaminy D na ekspresję HLA-DRB1, w której pośredniczy VDRE13.

Wpływ witaminy D na ryzyko rozwoju oraz przebieg stwardnienia rozsianego

Niedobór witaminy D oraz zmniejszona ekspozycja na światło są uznanymi niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego, co potwierdziły liczne badania2. Zapadalność na SM jest niższa na obszarach większego nasłonecznienia, niemniej istnieją również badania pokazujące, że u młodzieży i dzieci spędzających aktywnie więcej czasu na świeżym powietrzu występuje mniejsze ryzyko rozwoju SM14. Te same czynniki mogą ponadto wpływać na postać oraz aktywność choroby15. Z drugiej strony w małych randomizowanych badaniach (co prawda o niewystarczającej mocy) z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MR) i innych pomiarów niepełnosprawności suplementacja witaminy D nie przyniosła korzyści w zmniejszaniu zmian w mózgu ani postępu choroby u pacjentów z SM16,17. Mimo wielu sprzecznych danych eksperci zalecają oznaczanie stężenia cholekalcyferolu w surowicy i stosowanie jego suplementacji w dawce 2000-5000 j.m./24 godziny, chociaż niektóre osoby z niskim wyjściowym stężeniem w surowicy wymagają krótkotrwałego podawania witaminy D3 w dawce 10 000 j.m./24 godziny lub 50 000 j.m. raz w tygodniu17,18.

W opublikowanym w 2018 r. przeglądzie Cochrane stwierdzono, że dotychczasowe dowody o bardzo niskiej jakości wskazują na brak korzyści ze stosowania witaminy D w odniesieniu do wyników leczenia istotnych z punktu widzenia chorych z SM. Witamina ta nie ma wpływu na występowanie rzutów choroby, pogorszenie niepełnosprawności mierzone za pomocą rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (EDSS – Expanded Disability Status Scale) ani na zmiany w obrazowaniu za pomocą MR. Wpływ na jakość życia związaną ze zdrowiem i zmęczenie jest niejasny. Witamina D3 w dawkach i czasie trwania leczenia stosowanych we włączonych badaniach wydaje się bezpieczna, chociaż dostępne dane są ograniczone19. W podsumowaniu z komentarzem do powyższego przeglądu opublikowanym w 2019 r. podtrzymano wnioski, że suplementacja witaminy D, niezależnie od stosowanej formy i dawki, nie zapewnia korzyści w postaci zmniejszenia tempa narastania niepełnosprawności ani nawrotów SM20.

Objawy zatrucia witaminą D

W 2019 r. grupa włoskich lekarzy z Modeny opublikowała opis przypadku 56-letniej pacjentki z SM, która przez 20 miesięcy stosowała witaminę D w dawce całkowitej 78 mln j.m. – średnio na dobę 130 000 j.m. Przy przyjęciu do szpitala stwierdzono u niej hiperkalcemię (3,23 mmol/l) i ostre uszkodzenie nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR – estimated glomerular filtration rate] 20 ml/min) związane z wysokim stężeniem 25(OH)D (920 nmol/l), co potwierdziło zatrucie witaminą D. Po tygodniu leczenia unormowało się stężenie wapnia, po blisko 6 miesiącach powróciła do normy funkcja nerek, a stężenie witaminy D – po 18 miesiącach. Przypadek ten potwierdza, że zatrucie witaminą D jest możliwe, choć przy dużej dawce. Te stosowane w praktyce klinicznej są znacznie niższe, dlatego też rzadko dochodzi do zatrucia, nawet u osób, którym nigdy nie oznaczono wyjściowego stężenia w surowicy. Potwierdza to wniosek, że powtarzane pomiary witaminy D nie są konieczne u pacjentów objętych standardową terapią21.

Zaburzenia metabolizmu kostnego u chorych ze stwardnieniem rozsianym

Witamina D jest również ważna dla metabolizmu kostnego. U pacjentów z SM występują dodatkowo inne czynniki ryzyka nieprawidłowego metabolizmu kostnego, w tym steroidoterapia, unikanie nasłonecznienia, zapalenie lub przewlekłe unieruchomienie. W pracy opublikowanej w 2016 r. przez polską grupę badawczą oceniono metabolizm kostny u tej grupy chorych. Do badania włączono 72 osoby, z czego 52 stanowiły kobiety. Średni wiek wyniósł 40,3 ±10,5 roku, a średni wynik EDSS 3,3 ±1,9 pkt. Stwierdzono, że 36,1% polskich pacjentów z SM miało osteopenię, a 15,3% osteoporozę. Densytometryczne parametry korelowały z nasileniem niesprawności mierzonej skalą EDSS22.

Podobne dane dostarczyło badanie wykonane na Śląskim Uniwersytecie Medycznym, gdzie obserwowano 82 chorych, z czego 73% stanowiły kobiety (średnia wieku 38,2 ±10,3 roku, EDSS 2,54 ±0,99 pkt). Osteopenia została stwierdzona u 11,4%, a osteoporoza – 40,5%. Potwierdzono korelację między niskim stężeniem witaminy D w krwi i nasileniem niesprawności w skali EDSS23.

Dane wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym są bardziej narażeni na osteoporozę w porównaniu z populacją ogólną, a czynnikami ryzyka redukcji gęstości mineralnej kości są długość trwania choroby >7 lat, przyjmowanie glikokortykosteroidów (GKS) oraz stopień niesprawności >3 pkt mierzonej skalą EDSS24. Informacje te są niezwykle ważne w kontekście holistycznej opieki nad tą grupą chorych, zwłaszcza że u mniej więcej 70% z nasiloną niesprawnością stwierdza się niedobór witaminy D25.

W kolejnej analizie przeprowadzonej na polskiej populacji stwierdzono, że stężenie witaminy D u pacjentów z długotrwałym przebiegiem choroby (5-6 lat) jest niższe w porównaniu z tymi na wczesnym jej etapie26.

Do góry