U chorych na cukrzycę zmiany morfologiczne i czynnościowe śródbłonka rogówki opóźniają gojenie po operacji zaćmy.

Związek cukrzycy z zaburzeniami powierzchni oka jest ważnym zagadnieniem w okulistyce. Keratopatia cukrzycowa obejmująca wszystkie warstwy rogówki prowadzi do wielu zaburzeń czynnościowych powierzchni oka. Szczególną uwagę zwraca się na śródbłonek rogówki – warstwę pozbawioną zdolności do regeneracji, w której zmniejsza się liczba komórek. W niniejszym przeglądzie piśmiennictwa oceniono zmiany występujące w śródbłonku chorych na cukrzycę w porównaniu ze śródbłonkiem osób zdrowych, a także zmiany zachodzące po operacji zaćmy.

Śródbłonek rogówki i jego zmiany

Cukrzyca jest najczęstszym na świecie zaburzeniem metabolicznym, a liczba dotkniętych nią chorych stale wzrasta. W piśmiennictwie potwierdzono występowanie zaburzeń w obrębie rogówki w przebiegu cukrzycy. Zmiany zachodzące w rogówce określa się mianem keratopatii cukrzycowej. Polegają one na epiteliopatii (zmienionej czynności bariery nabłonka, osłabieniu przylegania komórek), zmniejszeniu gęstości komórek śródbłonka, odmiennościach jego struktury i zwiększeniu przepuszczalności dla fluoresceiny po operacjach wewnątrzgałkowych, a także na neuropatii prowadzącej do osłabienia czucia rogówkowego. Zmiany te przyczyniają się do powstania zaburzeń czynnościowych, takich jak zwiększona podatność na urazy, obrzęk nabłonka, nawracające erozje, przedłużające się gojenie, a w dalszym przebiegu owrzodzenia neurotroficzne. Dyskretne zaburzenia w obrębie rogówki są widoczne nawet u tych chorych na cukrzycę, u których nie stwierdzono retinopatii cukrzycowej. Dowiedziono tego w wielu badaniach, w których wykazano zwiększenie centralnej grubości rogówki oraz powiększenie się ubytku komórek śródbłonka po operacji zaćmy, nawet jeśli przed zabiegiem był on zbliżony do obserwowanego u osób zdrowych.¹

Śródbłonek rogówki tworzy pojedyncza warstwa komórek sześciokątnych. Jego podstawową czynnością jest zapewnienie prawidłowego nawodnienia rogówki i jej przezierności. Zasadniczą rolę odgrywa tu umiejscowiona wzdłuż bocznych błon komórek pompa osmotyczna, ATP-aza sodowo-potasowa (ATP-aza Na/K), utrzymująca stan względnego odwodnienia zrębu.^2-4

Krytyczne zmniejszenie gęstości komórek śródbłonka zaburza jego czynność i zwiększa napływ płynu z komory przedniej do zrębu. Klinicznie ujawnia się to obrzękiem istoty właściwej rogówki i utratą jej przezroczystości. Powszechnie uważa się, że komórki śródbłonka nie mają zdolności regeneracyjnych, ponieważ ich cykl komórkowy zatrzymuje się w fazie G1.^4,5 Dlatego liczba komórek zmniejsza się z wiekiem. Ubytki są uzupełniane przez powiększanie powierzchni komórek, ich rozsuwanie się i fuzję, co powoduje zmianę kształtu.

Pogłębianie się zmienności kształtu komórki to pleomorfizm, a zróżnicowanie wielkości poszczególnych komórek to polimegatyzm. Prawidłowa wartość współczynnika zmienności powierzchni komórek mieści się w przedziale od 0,20 do 0,30. Większe wartości odpowiadają dużemu zróżnicowaniu komórek, czyli znacznemu polimegatyzmowi, mniejsze świadczą, że rogówka jest bardziej stabilna. Za stabilnością rogówki przemawia to, że ponad 50% jej komórek ma kształt heksagonalny. Mniejszy ich odsetek odpowiada dużemu zróżnicowaniu kształtu komórek, czyli znacznemu pleomorfizmowi (ryc. 1).⁶

W pracy oceniającej źródła błędów powstałych podczas pomiarów morfometrycznych śródbłonka Doughty⁷ podkreśla, że największe znaczenie mają błędy dotyczące współczynnika zmienności kształtu komórki. Występowanie nawet pojedynczej wyjątkowo dużej lub małej komórki zaburza dystrybucję komórek i zwiększa wartość współczynnika. Ocena mozaiki śródbłonka opiera się na takich parametrach, jak gęstość komórek (ECD – endothelial cell density), średni rozmiar komórki (ACS – average cell size), współczynnik zmienności powierzchni komórki (CV – coefficient of variation in cell area) i zawartość procentowa komórek heksagonalnych (HI – hexagonality index). Parametrem najczęściej stosowanym w ocenie śródbłonka jest gęstość komórek przypadająca na mm² jego powierzchni.⁸ Z uwagi na szerszy zakres jego wartości prawidłowych, w rogówkach osób dorosłych parametr ten słabo koreluje z czynnością śródbłonka. Polimegatyzm i pleomorfizm są fizjologicznym przejawem próby zachowania równowagi lub skutkiem zaburzeń czynności śródbłonka po urazie. Zjawiska te zachodzą m.in. podczas procesu starzenia się, w warunkach niedotlenienia wywołanego stosowaniem soczewek kontaktowych lub w przebiegu chorób ogólnoustrojowych. Nie w pełni wyjaśniono znaczenie nasilenia pleomorfizmu i polimegatyzmu, ale ich występowanie świadczy o większej podatności na urazy, np. w cukrzycy. Gonzales-Meijome i wsp. uważają, że w ocenie zmian związanych z wiekiem i zachodzących w przebiegu cukrzycy szczególną rolę odgrywa polimegatyzm. Z ich doświadczenia wynika, że zmiany pojawiające się z wiekiem polegają na powstawaniu ubytków komórek śródbłonka i powiększaniu się pozostałych komórek bez istotnych zmian ich kształtu. Wyraźnie nasilony polimegatyzm obserwowali też u chorych na cukrzycę, natomiast pleomorfizm komórkowy nie różnił się znamiennie od obserwowanego u osób zdrowych.⁸

Zmiany śródbłonka rogówki w cukrzycy

Przyczyna zmian występujących w rogówkach chorych na cukrzycę jest niejasna. Prawdopodobnie są one następstwem nieprawidłowego cyklu przemian glukozy. Enzym reduktaza aldozowa uczestniczy w tzw. ścieżce poliolowej, czyli nieprawidłowym cyklu przemian glukozy uaktywnianym w następstwie wysycenia enzymu heksokinazy w hiperglikemii. W cieczy wodnistej zwiększa się wówczas stężenie glukozy i jej pochodnej, sorbitolu, wytwarzanego w warunkach nadmiaru glukozy. Substancje te bezpośrednio hamują aktywność enzymu ATP-azy Na/K pełniącego funkcję pompy śródbłonkowej, co sprawia, że staje się ona niewydolna.⁹

W piśmiennictwie przedstawiono wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach analiz porównujących parametry śródbłonka rogówki w cukrzycy z parametrami typowymi dla osób zdrowych. Lee i wsp.¹⁰ przeprowadzili takie porównanie między chorymi na cukrzycę leczonymi insuliną a grupą kontrolną złożoną z osób zdrowych. Wśród 200 chorych na cukrzycę wyróżniono grupę leczonych do 10 lat i grupę leczonych dłużej. W porównaniu z pozostałymi dwiema grupami, u chorych na cukrzycę od ponad 10 lat stwierdzono mniejszą gęstość komórek śródbłonka, mniej komórek sześciennych, większą wartość współczynnika odchylenia wielkości komórek i większą grubość centralną rogówki. Różnica była jednak znamienna statystycznie jedynie w odniesieniu do dwóch ostatnich parametrów.

Uważa się, że najczulszym wskaźnikiem zmian strukturalnych śródbłonka jest współczynnik zmienności wielkości komórek. Wielokrotnie zwracano uwagę, że pleomorfizm i polimegatyzm mogą poprzedzać zmniejszenie gęstości komórek.^11-13 Różnicę znamienną statystycznie wykazywały jednak tylko dwa ostatnie parametry. Shenoy i wsp.¹² porównywali cechy śródbłonka 110 chorych na cukrzycę z cechami śródbłonka 110 osób zdrowych. Wśród chorych na cukrzycę u 60 nie stwierdzili retinopatii, u pozostałych natomiast występowała ona w różnych stopniach nasilenia. W porównaniu z grupą kontrolną zmniejszenie gęstości śródbłonka chorych na cukrzycę było znamienne statystycznie, zwłaszcza jeśli współistniała retinopatia cukrzycowa. Obserwowano też zależność między nasileniem polimegatyzmu i pleomorfizmu a cukrzycą typu 2. W dużym przekrojowym badaniu, które przeprowadzili Sudhir i wsp.,¹⁴ uczestniczyło 1191 chorych na cukrzycę i 120 osób zdrowych tworzących grupę kontrolną. U wszystkich chorych na cukrzycę wykazano znaczne zmniejszenie gęstości komórek. Zdaniem autorów tego opracowania uzyskane przez nich wyniki są szczególnie cenne, dotychczasowe badania przeprowadzono bowiem w niewielkich grupach chorych, co sprawiało, że osiągane rezultaty były niejednorodne. Występowanie retinopatii cukrzycowej ani stopień jej nasilenia nie wpływały na gęstość śródbłonka, trzeba jednak dodać, że wśród uczestników badania było stosunkowo niewielu chorych z zaawansowaną retinopatią. Nie potwierdzono związku między hemoglobiną A_1c (HbA_1c) a zmianami zachodzącymi w śródbłonku, choć zależność taką obserwowano w innych badaniach.¹⁵ Nie wykazano też znamiennych różnic w wartości współczynnika wielkości komórek ani liczbie komórek heksagonalnych między chorymi na cukrzycę a osobami z grupy kontrolnej. Podobne wyniki uzyskiwali inni autorzy.

Opublikowano też doniesienia, których wyniki były całkowicie odmienne od opisanych wyżej, w przebiegu cukrzycy obserwowano bowiem zwiększenie wartości współczynnika zmienności rozmiaru komórek i zmniejszenie liczby komórek heksagonalnych. Kopacz i wsp.¹⁶ stwierdzili wśród chorych na cukrzycę większą wartość współczynnika zmienności rozmiaru komórek, przemawiającą za polimegatyzmem komórkowym, ale różnica w porównaniu z grupą kontrolną nie była znamienna statystycznie. Autorzy nie uwzględnili jednak czasu trwania cukrzycy.

Dokładniejszą analizę przeprowadzili Wesołek-Czernik i wsp.¹⁷, którzy w ocenie wyników pomiarów uwzględnili czas trwania cukrzycy i rodzaj zastosowanego leczenia farmakologicznego. Wśród chorych z retinopatią nieproliferacyjną w przebiegu cukrzycy wyróżniono podgrupy chorujących na cukrzycę od niespełna 5 lat, od 5 do 10 lat i od ponad 10 lat. Między chorymi na cukrzycę, niezależnie od czasu jej trwania, a osobami z grupy kontrolnej nie stwierdzono znamiennych różnic w gęstości i średniej wielkości komórek śródbłonka. U chorych przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe odnotowano większy odsetek komórek heksagonalnych niż u chorych leczonych insuliną.