Iniekcje doszklistkowe preparatów hamujących naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka
lek. Anna Piotrowicz
dr hab. n. med. Joanna Gołębiewska
dr n. med. Radosław Różycki
lek. Anna Piotrowicz
dr hab. n. med. Joanna Gołębiewska
dr n. med. Radosław Różycki
- W leczeniu doszklistkowym stosowane są leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, glikokortykosteroidy, okryplazmina, komórki macierzyste, nad których zastosowaniem w dalszym ciągu trwają liczne badania naukowe, oraz preparaty hamujące naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (anty-VEGF)
- W artykule omówiono dokładnie kwestie związane z iniekcjami leków anty-VEGF, które stały się złotym standardem w terapii wielu chorób siatkówki, głównie wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem
Iniekcje doszklistkowe to nowoczesna metoda leczenia w wybranych chorobach oczu polegająca na bezpośrednim podaniu leku do komory ciała szklistego, dzięki czemu uzyskuje się większą i szybszą penetrację do siatkówki i naczyniówki. Zastosowanie w leczeniu doszklistkowym znalazły takie substancje, jak leki przeciwbakteryjne (wankomycyna, ceftazydym, amikacyna – w zapaleniu gałki ocznej)1, leki przeciwwirusowe (foskarnet [niedostępny w Polsce], gancyklowir – stosowane np. w ostrej martwicy siatkówki [ARN – acute retinal necrosis])2, glikokortykosteroidy (octan triamcynolonu, deksametazon w postaci implantu doszklistkowego – w leczeniu różnego pochodzenia obrzęku plamki)3,4, okryplazmina (enzym witreolityczny stosowany w zespole trakcji szklistkowo-siatkówkowych)5, komórki macierzyste, nad których zastosowaniem w dalszym ciągu trwają liczne badania naukowe (stosowane w leczeniu barwnikowego zwyrodnienia siatkówki czy zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem [AMD – age-related macular degeneration])6,7, oraz preparaty hamujące naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (anty-VEGF; anti-VEGF – anti-vascular endothelial growth factor; ranibizumab, aflibercept, bewacyzumab, brolucizumab).
Tematem artykułu są iniekcje leków anty-VEGF, które stały się złotym standardem w terapii wielu chorób siatkówki, głównie wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (wAMD – wet age-related macular degeneration). Wprowadzenie do okulistyki tych leków uważane jest za przełom w terapii wAMD, które jest jedną z najczęstszych przyczyn nieodwracalnej utraty widzenia u osób po 65 roku życia. Dzięki terapii anty-VEGF u wielu chorych udaje się powstrzymać obniżenie ostrości widzenia, a u niektórych uzyskać poprawę. Naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka, odkryty w latach 80. XX wieku, pełni kluczową rolę w rozwoju zmian neowaskularnych w wAMD, jest odpowiedzialny za powstawanie nowych naczyń, ich zwiększoną przepuszczalność, ma również wpływ na reakcję zapalną w tej chorobie. Wskazania do zastosowania leków anty-VEGF stale się poszerzają. Ich wykorzystywanie w chirurgii witreoretinalnej u pacjentów z cukrzycową retinopatią proliferacyjną ograniczyło liczbę powikłań śródoperacyjnych i skróciło czas trwania zabiegów.
Rys historyczny
Pierwszym lekiem anty-VEGF, który pojawił się na rynku międzynarodowym, był pegaptanib, który w grudniu 2004 r. został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w leczeniu wysiękowej postaci AMD. W lipcu 2005 r. przedstawiono doniesienia o skuteczności działania bewacyzumabu, który pierwotnie stosowany był w zapobieganiu rozrostowi naczyń w przerzutach nowotworowych, w okulistyce jego zastosowanie nadal możliwe jest jedynie w formule off label. Rok później wprowadzono na rynek ranibizumab, który powstał na bazie przeciwciała monoklonalnego używanego w produkcji bewacyzumabu z myślą o swoistym stosowaniu w leczeniu AMD. Pod koniec 2011 r. w wyniku wieloośrodkowych badań prowadzonych w USA i Europie (VIEW1, VIEW2) FDA zarejestrowała nowy lek w terapii neowaskularnej postaci AMD – aflibercept. Pod koniec 2019 r. FDA wprowadziła na rynek substancję o nazwie brolucizumab. W Polsce w 2015 r. wszedł w życie program lekowy „Leczenie neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem”, z którego korzysta obecnie ok. 25 000 pacjentów. W tej chwili leczenie w ramach programu może być prowadzone dwoma lekami zarejestrowanymi w Polsce – ranibizumabem i afliberceptem.
Kwalifikacja do leczenia
Rycina 1A-C. Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) – postać wysiękowa. A. Na obrazach angiografii opartej na optycznej koherentnej tomografii (angio-OCT) widoczny nieprawidłowy przepływ w obszarze neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV) na poziomie siatkówki zewnętrznej. B. Nieprawidłowy przepływ w CNV na poziomie choriokapilar. C. W optycznej koherentnej tomografii (OCT) widoczne zwiększenie grubości siatkówki, spłycenie dołeczka, płyn podsiatkówkowy i nieregularne odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)
Rycina 2A-D. Postać wysiękowa AMD. A. W OCT przed iniekcją widoczny płyn podsiatkówkowy, pojedyncze cysty płynu śródsiatkówkowego i zaburzenia RPE. B. Na mapie grubości siatkówki zwiększona grubość siatkówki centralnej. C. W OCT 3 tygodnie po iniekcji widoczna całkowita regresja płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego. D. Na mapie grubości siatkówki 3 tygodnie po iniekcji zmniejszenie grubości siatkówki centralnej
Rycina 3A-C. Postać wysiękowa AMD – monitorowanie zmian. A. W OCT przed leczeniem widoczne zwiększenie centralnej grubości siatkówki, płyn śródsiatkówkowy, poddołkowo CNV, nosowo od CNV odwarstwienie RPE ze śladową ilością płynu podsiatkówkowego. B. W OCT po dawce wysycającej preparatu anty-VEGF widoczna mała blizna podsiatkówkowa, regresja płynu pod- i śródsiatkówkowego. C. W OCT po kolejnych 10 tygodniach nawrót płynu pod- i śródsiatkówkowego, zwiększenie grubości siatkówki – wznowa CNV i kwalifikacja do kolejnej iniekcji preparatem anty-VEGF
Do podania leku anty-VEGF pacjenci są kwalifikowani na podstawie pełnego badania okulistycznego (ważne jest określenie najlepiej skorygowanej ostrości wzroku [BCVA – best corrected visual acuity]), badania optycznej koherentnej tomografii (OCT – optic coherence tomography), w którym ocenia się obecność neowaskularyzacji naczyniówki (CNV – choroidal neovascularization), grubość siatkówki, obecność płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego, stan nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE – retinal pigment epitelium), oraz badania angiografii fluoresceinowej (AF) bądź angiografii opartej na OCT (OCTA; angio-OCT), która ze względu na swój nieinwazyjny charakter coraz częściej zastępuje AF (ryc. 1). W monitorowaniu pacjentów z wAMD podstawowymi badaniami są pełne badanie okulistyczne i OCT. Do kolejnej iniekcji pacjent jest kwalifikowany najczęściej z powodu pogorszenia ostrości widzenia i/lub nawrotu płynu pod- czy śródsiatkówkowego (ryc. 2 i 3).
Charakterystyka leków anty-VEGF
Ranibizumab
Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Rozpoznaje białko nazywane ludzkim śródbłonkowym czynnikiem wzrostu naczyń typu A (VEGF-A) i wiąże się z nim, hamując proliferację komórek śródbłonka, powstawanie nowych naczyń i przeciek naczyniowy, które powodują progresję wAMD.
Wskazania do stosowania
Ranibizumab jest stosowany w: