Dostęp Otwarty

Nowatorskie metody

Emitery promieniowania alfa – nowe cząstki w terapii przeciwnowotworowej

Prof. dr hab. med. Leszek Królicki1
Opracowała Olga Tymanowska

1Kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Leszek Królicki, Zakład Medycyny Nuklearnej CSK WUM, ul. Banacha 1 A, 02-097 Warszawa, tel. 22 599 22 70, faks 22 599 11 70, e-mail: leszek.krolicki@wum.edu.pl

Zastosowanie metod radioizotopowych w diagnostyce i leczeniu przypomina działanie pocisku samosterującego. Wybrany peptyd lub inny związek chemiczny – wyznakowany radioizotopem, podany dożylnie lub miejscowo – łączy się swoiście z komórkami wykazującymi określone właściwości, natomiast promieniowanie jonizujące prowadzi do ich uszkodzenia. Jest to koncepcja magicznego pocisku, magic bullet, która została zaproponowana przez Paula Ehrlicha, słynnego wrocławianina, na przełomie XIX i XX wieku. Nasze dzisiejsze działania są realizacją tej idei.

Pierwsze zastosowanie izotopów promieniotwórczych wiąże się z pracami George’a Hevesy’ego (w latach 20. XX wieku). Zastosował on radioizotopy w badaniach procesów metabolicznych i zdefiniował pojęcia znacznika radioizotopowego. Przełomowym odkryciem było sztuczne otrzymanie w roku 1934 pierwszych radioizotopów przez Irenę i Frederica Joliot, między innymi radioaktywnego fosforu (32P). W roku 1936 John Lawrence (brat Ernesta Lawrence’a) podał radioaktywny fosfor studentowi choremu na białaczkę. Szersze zastosowanie radioizotopów w diagnostyce i terapii przypada na lata 40. W tym czasie rozpoczęto produkcję radioizotopów (tylko dla celów medycznych) w Oak Ridge Laboratory i opublikowano doniesienie o zastosowaniu radioaktywnego jodu w leczeniu raka tarczycy (Sam Seidlin, 1946).

Dziś metody te są ogólnie dostępne i nadal rozwijane.

Wskazania do leczenia z zastosowaniem radiofarmaceutyków

Jednym z podstawowych wskazań jest nadal rak tarczycy. Jego zastosowanie wiąże się ze zdolnością tyreocytów i komórek nowotworowych tarczycy do aktywnego wychwytu jodków. 131I wykorzystuje się w celu ablacji pozostałej tkanki tarczycowej, po uprzednim leczeniu operacyjnym, oraz w leczeniu ognisk przerzutowych. Innym wskazaniem do leczenia radioizotopami są objawy bólowe wywołane rozsianymi przerzutami nowotworowymi do układu kostnego. Terapię stosuje się również, gdy w radioterapii ze źródeł zewnętrznych osiągnięto górny pułap dawki pochłoniętej lub gdy stosowanie radioterapii grozi powikłaniami miejscowymi.

Korzyści kliniczne odnotowuje się także w sytuacjach, gdy przerzuty występują w miejscach szczególnie narażonych na złamania patologiczne (głowa kości udowej, kończyny górne, kręgosłup). W ostatnich latach obserwuje się rozszerzanie wskazań do leczenia ognisk przerzutowych metodami radioizotopowymi. Początkowo stosowano je tylko w nowotworach przerzutowych raka gruczołu krokowego i piersi. Obecnie wykorzystywane są także u chorych z przerzutami innych nowotworów.

Innym wskazaniem do leczenia z zastosowaniem radiofarmaceutyków jest leczenie guzów neuroendokrynnych (NEN). Nowotwory z tej grupy charakteryzują się znacznie zwiększoną ekspresją receptorów dla somatostatyny. Dlatego w metodzie tej wykorzystywane są odpowiednie analogi somatostatyny znakowane radioizotopowo. Wykazano, że leczenie tego typu wydłuża czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji choroby. Polski udział w rozwoju tej techniki polega na opracowaniu i weryfikacji klinicznej metody polegającej na podawaniu analogów znakowanych zarówno itrem (90Y – o większym zasięgu promieniowania), jak i lutetem (177Lu – o mniejszym zakresie promieniowania). Dzięki temu promieniowanie wpływa destrukcyjnie zarówno na mikroprzerzuty, jak i na większe ogniska nowotworowe.

Zalety emiterów alfa

• duża wartość LET (≈ 100 keV/μm),

• znikome oddziaływanie na prawidłowe komórki otaczające nowotwór,

• dwuniciowe uszkodzenie DNA,

• wysoka skuteczność w leczeniu guzów/ognisk przerzutowych o małej objętości.

Należy również zaznaczyć, że metoda ta jest stosowana w leczeniu niektórych typów chłoniaków. Procedura polega na podawaniu przeciwciała anty-CD20 znakowanego jednym z emiterów promieniowania β (najczęściej itr 90Y). Promieniowanie β jest także wykorzystywane w leczeniu guzów pierwotnych wątroby lub ognisk przerzutowych do tego narządu. Metodę tę określa się nazwą radioembolizacji. Polega ona na podaniu do tętnicy wątrobowej (która unaczynia przede wszystkim zmiany chorobowe) mikrosfer ceramicznych lub rezynowych znakowanych emiterem promieniowania β. Mikrosfery, po podaniu dotętniczym, gromadzą się na poziomie naczyń mikrokrążenia ognisk chorobowych (na zasadzie materiału zatorowego), natomiast promieniowanie β napromienia ogniska chorobowe. Zaletą tej metody jest możliwość jej zastosowania nawet u chorych, u których występuje zakrzepica żyły wrotnej (w tej grupie chorych przeciwwskazana jest chemoembolizacja).

Wyniki naszych badań były między innymi prezentowane na Światowym Kongresie Medycyny Nuklearnej (11th Congress of The World Federation of Nuclear Medicine and Biology, Cancun 2014). Praca została wyróżniona i nagrodzona przez Komitet Naukowy Kongresu.

∗ ∗ ∗

Nasze zainteresowanie leczeniem radioizotopowym z zastosowaniem emiterów α rozpoczęło się sześć lat temu. Przez pewien czas próbowaliśmy wprowadzić tę metodę, zmagając się głównie z problemami finansowymi, ze zdobyciem odpowiedniego radiofarmaceutyku i znalezieniem partnera do współpracy.

Od 2,5 roku rozpoczęliśmy wspólny projekt badawczy z ośrodkiem radioizotopowym JRC’s Institute for Transuranium Elements (ITU) w Karlsruhe. Jest to jedna z ośmiu instytucji naukowych, które należą do UE i są przez nią finansowane.

Współpracujemy z inicjatorami badań z zastosowaniem promieniowania α. Nasze szczególne zainteresowania dotyczą metod leczenia glejaków mózgu.

Badanie ma charakter otwarty.

Najczęściej w terapii chorób nowotworowych stosowane jest – jak zaznaczono – promieniowanie β. Zasięg promieniowania β i jego energia są bardzo zróżnicowane i w zależności od wielkości guza oraz jego charakteru używane są różne radioizotopy. Stosowanymi emiterami promieniowania β są jod (131I), itr (90Y), stront (89Sr), lutet (177Lu), erb (169Er), samar (153Sm), ren (186Re).

Do zalet promieniowania β należy ograniczony do milimetrów zasięg, co umożliwia leczenie nawet większych ognisk chorobowych, oraz korzystne właściwości chemiczne radioizotopów, pozwalające na stosunkowo łatwe ich przyłączanie do różnych cząsteczek chemicznych. Do wad promieniowania β należy możliwość działania również na prawidłowe komórki oraz głównie jednoniciowe uszkodzenie DNA – uszkodzenia tego typu mogą być naprawiane przez mechanizmy komórkowe.

Odpowiedzią na ograniczenia jest zastosowanie emiterów promieniowania α.

Charakteryzują się one wyższą energią promieniowania (ponad 10 tys. większą od promieniowania β) i krótszym zasięgiem (poniżej 1 mm) niż promieniowanie β. Jego działanie na komórki nowotworowe jest też bardziej skuteczne – powoduje ono głównie uszkodzenie dwuniciowe DNA. Działanie promieniowania nie zależy także od stopnia niedotlenienia guza (w obrębie ischemii odporność na działanie promieniowania γ czy β jest większa). Promieniowanie powoduje martwicę lub prowadzi do zjawiska apoptozy. Jeśli nawet komórka nie zostanie zniszczona bezpośrednio po działaniu promieniowania, obserwuje się tzw. śmierć mitotyczną – martwicy ulegają komórki potomne w trakcie podziału komórkowego. Sposób uszkadzania DNA to jedna z ważniejszych różnic między promieniowaniem β i α. Selektywność działania promieniowania jest uzależniona przede wszystkim od stosowania działających coraz bardziej wybiórczo nośników.

Zastosowanie kliniczne emiterów ALFA

Obecnie bada się możliwość efektywniejszego wykorzystania źródeł α-promieniotwórczych w celach leczniczych. Ich zaletą jest znacząco krótszy zasięg cząstek α w materii. W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań klinicznych z użyciem emiterów α, w tym najpowszechniej stosowanego radu (223Ra – roztworu dichlorku radu) w leczeniu bólu wywołanego przerzutami raka gruczołu krokowego do układu kostnego. Preparat ma już rejestrację w UE, choć w Polsce, ze względu na koszty, jest niedostępny.

223Ra jest emiterem cząstek α, a jego czas połowicznego rozpadu wynosi 11,4 dnia. Swoista aktywność 223Ra to 1,9 MBq/ng. Sześcioetapowy rozpad 223Ra do ołowiu (207Pb) następuje poprzez krótko żyjące produkty rozpadu i towarzyszące mu emisje promieniowania α, β i γ o różnych energiach i prawdopodobieństwach emisji. Część energii emitowanej z 223Ra i jego produktów rozpadów w postaci cząstek α wynosi 95,3 proc. (zakres energii 5,0-7,5 MeV). Część emitowana w postaci cząstek β wynosi 3,6 proc. (przeciętne energie to 0,445 MeV i 0,492 MeV), a część emitowana w postaci promieniowania γ wynosi 1,1 proc. (zakres energii 0,01-1,27 MeV).

Jakie to ma znaczenie kliniczne?

223Ra jest analogiem wapnia i gromadzi się w obrębie pobudzonej tkanki kostnej. Mechanizm gromadzenia tego radiofarmaceutyku jest zbliżony do stosowanych uprzednio (np. 89Sr); podobnie jak wapń, gromadzi się on w obrębie osteoblastycznych ognisk przerzutowych. Zasięg cząstek α 223Ra wynosi poniżej 100 µmetrów (mniej niż 10 średnic komórek), co minimalizuje uszkodzenie otaczających tkanek prawidłowych, natomiast energia promieniowania, jak zaznaczono, jest znacznie większa niż promieniowania β.

Profil bezpieczeństwa 223Ra został oceniony metodą podwójnie ślepej próby, w randomizowanym badaniu klinicznym ALSYMPCA (ALpharadin in SYMPtomatic Prostate CAncer), do którego włączono 922 pacjentów z ponad stu ośrodków medycznych w 19 krajach, w tym z Polski. Warunkiem włączenia był oporny na leczenie rak gruczołu krokowego z objawowymi przerzutami do kości. Do kryteriów wykluczających należały przerzuty do narządów wewnętrznych i spowodowane nowotworem złośliwym powiększenie węzłów chłonnych przekraczające 3 cm.