W artykule przedstawiono podstawowe zasady leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią u chorych na nowotwory, na podstawie międzynarodowych zaleceń, z uwzględnieniem przeprowadzonych do tej pory kontrolowanych badań klinicznych.

W grupie pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej nudności i wymioty (NiW) stanowią bardzo częsty problem, przy czym objawy występują zarówno u chorych w trakcie chemio- i radioterapii, jak i u pacjentów zdyskwalifikowanych od leczenia przyczynowego nowotworu, u których stosowane jest postępowanie objawowe. Dane literaturowe wskazują, że problem NiW dotyczy znacznego odsetka, sięgającego ponad 90 proc., chorych otrzymujących wysoce emetogenne cytostatyki i ponad 80 proc. pacjentów napromienianych na całe ciało bądź wszystkie węzły chłonne, przy braku wdrożenia właściwego postępowania zapobiegającego wystąpieniu NiW.[1] Istotnie pogarszają one jakość życia chorych i w ocenie pacjentów, obok zmęczenia, zmiany smaku oraz utraty włosów, stanowią główne działanie niepożądane leczenia zakłócające poczucie dobrostanu.[2]

NiW są jedną z pięciu najczęstszych przyczyn konieczności podjęcia dodatkowych interwencji na oddziale ratunkowym obok duszności, niewydolności oddechowej, bólu brzucha i ogólnie złego samopoczucia. Mogą powodować liczne konsekwencje w postaci istotnego pogorszenia ogólnego samopoczucia, utraty apetytu, odwodnienia, zaburzeń odżywiania i elektrolitowych.[3] Brak ich leczenia lub leczenie nieskuteczne mogą również prowadzić do opóźnienia bądź przerwania leczenia przyczynowego.[4] Biorąc pod uwagę tak liczne implikacje kliniczne i ekonomiczne, zasadne pozostaje zastosowanie optymalnego postępowania terapeutycznego w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia i skutecznego leczenia nudności i wymiotów.

Tabela 1. Nasilenie nudności według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)

Tabela 2. Nasilenie wymiotów wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)

W celu obiektywnej oceny nasilenia NiW stosowana jest pięciostopniowa skala opracowana przez WHO, dotycząca nudności (tab. 1) i wymiotów (tab. 2)

.

Zidentyfikowano grupę czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia NiW u chorych onkologicznych, w tym również grupę czynników zależnych od indywidualnych cech pacjenta. Jednak najważniejszym czynnikiem predykcyjnym pozostaje rodzaj zastosowanego cytostatyku. Wiedza o czynnikach ryzyka wystąpienia NiW nie zawsze w bezpośredni sposób przekłada się na praktykę kliniczną, co wynika przede wszystkim z indywidualnie zmiennego i wieloczynnikowego podłoża mechanizmów ich powstania. Dzięki dostępnym lekom przeciwwymiotnym u ok. 70-80 proc. pacjentów można skutecznie zapobiegać i leczyć NiW, przy czym najlepszy efekt osiągany jest dzięki łączeniu leków o różnych mechanizmach działania.

Zarys patomechanizmu nudności i wymiotów

Nudności to nieprzyjemne uczucie potrzeby zwymiotowania, często z towarzyszącymi objawami ze strony autonomicznego układu nerwowego: bladością powłok skórnych, zimnym potem, ślinotokiem, tachykardią i biegunką. Odruchy wymiotne to rytmiczne, kurczowe ruchy przepony i mięśni brzucha, które pojawiają się obok nudności i często prowadzą do wystąpienia wymiotów. Polegają one na gwałtownym wyrzuceniu zawartości żołądka przez usta, a w przypadku znacznej objętości także przez nos, i stanowią złożony proces odruchów, obejmujący skoordynowane działania przewodu pokarmowego, przepony i mięśni brzucha.

W patomechanizmie NiW ważną rolę odgrywają elementy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, liczne receptory i neuroprzekaźniki. Do neuroprzekaźników, które prawdopodobnie wywołują NiW, zalicza się między innymi serotoninę (5-hydroksytryptaminę – 5-HT), dopaminę, norepinefrynę, apomorfinę, histaminę, neurotensynę, angiotensynę II, gastrynę, wazopresynę, enkefalinę i substancję P.

Ważną rolę w powstawaniu NiW odgrywa pole najdalsze (area postrema), które znajduje się w pniu mózgu, w dnie komory czwartej, gdzie zlokalizowana jest chemoreceptorowa strefa wyzwalająca (chemoreceptor trigger zone – CTZ). Area postrema usytuowana jest na zewnątrz bariery krew-mózg, dlatego dociera tam krążenie systemowe, a także płyn mózgowo-rdzeniowy. W obszarze tym znajdują się głównie receptory dopaminowe typu 2 (D₂) i serotoninowe typu 3 (5-HT₃), które są pobudzane w przypadku znacznego zwiększenia stężeń we krwi substancji emetogennych, takich jak jony wapnia, mocznik, leki (np. opioidy, digoksyna, cytostatyki). Area postrema ma prawdopodobnie połączenia z nerwem błędnym i aparatem przedsionkowym. Włókna nerwu błędnego również zawierają receptory serotoninowe 5-HT₃. W pobliżu area postrema, w obszarze stanowiącym barierę krew-mózg, znajduje się ośrodek wymiotny, który ma podstawowe znaczenie dla regulacji wymiotów: koordynuje ich proces, odbiera i integruje bodźce pochodzące z różnych źródeł oraz stanowi centrum ich indukowania.

Istotną rolę w patogenezie NiW odgrywają receptory w przewodzie pokarmowym, zwłaszcza dla serotoniny 5-HT₃ i 5-HT₄ oraz dopaminowe D₂. Komórki enterochromatofilne w ścianie jelita są bogatym źródłem serotoniny, która jest uwalniana w dużych ilościach w odpowiedzi na różne bodźce, zwłaszcza chemioterapię, radioterapię, gdy pole napromieniania obejmuje jamę brzuszną i rozdęcie jelit w przebiegu guza lub niedrożności przewodu pokarmowego. Masywne uwolnienie serotoniny uwrażliwia zakończenia nerwu błędnego (usytuowane w ścianie jelita i w area postrema oraz w sąsiadującym jądrze pasma samotnego) na substancje emetogenne, pobudzające receptory serotoninowe 5-HT₃. Stres, niepokój i nudności opóźniają opróżnianie żołądka poprzez pobudzanie obwodowych receptorów dopaminergicznych w neuronach wstawkowych splotów nerwowych błony śluzowej jelita. Jest to tzw. zahamowanie dopaminowe (dopamine brake). Biorąc pod uwagę rolę receptorów dopaminowych (typu D₂), serotoninowych (typu 5-HT₂, 5-HT₃), histaminowych (typu H₁) i muskarynowych w patomechanizmie NiW, ich leczenie polega na blokowaniu poszczególnych rodzajów receptorów.[5]

Ogólne zasady leczenia nudności i wymiotów

Istotna jest właściwa ocena kliniczna objawów oraz uwzględnienie wielu możliwych przyczyn NiW u chorych na nowotwory, takich jak gastropareza, niedrożność jelit, zaburzenia metaboliczne (niewydolność nerek, wątroby) i elektrolitowe (hiperkalcemia, hiponatremia). Należy zadbać o właściwe nawodnienie chorych i wyrównywanie ewentualnych zaburzeń elektrolitowych. Istotną rolę odgrywa zachowanie właściwego sposobu odżywiania: częste spożywanie niewielkich, łatwych do trawienia potraw o temperaturze pokojowej, a także właściwa higiena jamy ustnej.

Podstawowym sposobem leczenia pozostaje farmakoterapia. Wybór leku przeciwwymiotnego powinien opierać się na określeniu rzeczywistej lub prawdopodobnej przyczyny NiW, a także znajomości mechanizmu działania i powinowactwa do receptorów (im większe jest powinowactwo danego leku do receptora, tym większa istnieje szansa zahamowania NiW), które w danym przypadku włączone są w mechanizm wywołania NiW.

Ogólne zasady leczenia stanowią trzy główne zalecenia:

1. Odpowiednio wczesne wdrożenie profilaktyki.

2. Wystarczająco długi czas prowadzenia leczenia.