Zakażenia grzybicze występują u 7,6 proc. dzieci z chorobami nowotworowymi oraz u 27,3 proc. po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, w tym najczęściej u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (odpowiednio u 13,0 proc. i 31,3 proc.) oraz ostrą białaczką mieloblastyczną (odpowiednio u 43,2 proc. i 44,7 proc.). W pracy przedstawiono zasady strategii diagnostyczno-terapeutycznych w inwazyjnych zakażeniach grzybiczych w onkologii i hematologii.

Rodzaje zakażeń w onkologii

Nowoczesna terapia chorób nowotworowych u dzieci polega zazwyczaj na kompleksowym zastosowaniu skojarzonej chemioterapii, radioterapii i leczenia chirurgicznego, w niektórych przypadkach wspomaganych immunoterapią i chemioterapią wysokodawkową z przeszczepianiem komórek krwiotwórczych. Tylko taka terapia prowadzona w wyspecjalizowanych ośrodkach daje szanse na długotrwałe wyleczenie. Skojarzona terapia przeciwnowotworowa jest jednak obciążona działaniami niepożądanymi, zarówno bezpośrednimi, jak i odległymi. Do najczęstszych zalicza się powikłania toksyczne i powikłania infekcyjne, wśród których wyróżnia się zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe. Ocenia się, że w około 30 proc. przypadków występują zakażenia mieszane. Powikłania infekcyjne są jednym z głównych czynników wpływających na śmiertelność po chemioterapii i transplantacjach komórek krwiotwórczych.

Postęp w terapii w onkologii dziecięcej jest związany z postępem terapii wspomagającej. Jednym z najważniejszych elementów terapii wspomagającej jest profilaktyka i leczenie zakażeń. Celem tego opracowania jest analiza epidemiologii, czynników ryzyka, diagnostyki i strategii terapeutycznych w inwazyjnych zakażeniach grzybiczych (IFI, invasive fungal infections) w hematologii i onkologii dziecięcej.

Epidemiologia inwazyjnych zakażeń grzybiczych

W badaniach przeprowadzonych w polskich pediatrycznych ośrodkach hematologii i onkologii dziecięcej (PHO, pediatric hematology and oncology) oraz ośrodkach przeszczepiania szpiku kostnego (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) w latach 2012-2013, obejmujących 2076 pacjentów, wykazano, że częstość inwazyjnych zakażeń grzybiczych wynosi 7,6 proc. u pacjentów PHO oraz 27,3 proc. wśród dzieci po HSCT. Częstość IFI była szczególnie wysoka u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (PHO – 13,0 proc., HSCT – 31,3 proc.) i ostrą białaczką mieloblastyczną (PHO – 43,2 proc., HSCT – 44,7 proc.).[1]

Czynniki ryzyka

Zarówno sama choroba nowotworowa, jak i jej terapia są podstawowymi czynnikami ryzyka rozwoju IFI, gdyż wiążą się z przejściowym obniżeniem oporności.

Szczegółowa analiza czynników predysponujących do zakażeń grzybiczych obejmuje:

• uszkodzenie naturalnych barier obronnych błony śluzowej przewodu pokarmowego,
• obecność cewników naczyniowych,
• neutropenię,
• stosowanie leków immunosupresyjnych,
• stosowanie glikokortykosteroidów,
• hospitalizacje,
• kolonizację drobnoustrojami lekoopornymi,
• stosowanie antybiotykoterapii,
• stan po leczeniu operacyjnym,
• leczenie na oddziale intensywnej terapii,
• stan po HSCT,
• wcześniejsze zakażenia i ich leczenie.
  
  

Ryzyko zakażeń jest proporcjonalne do ciężkości i czasu trwania neutropenii.

Rola czynników genetycznych w zakażeniach grzybiczych

Postęp w diagnostyce molekularnej umożliwił wykazanie, że występowanie infekcji może się wiązać z predyspozycjami uwarunkowanymi genetycznie. U pacjentów poddawanych przeszczepieniu komórek krwiotwórczych od dawcy niespokrewnionego wykazano, że występowanie inwazyjnego zakażenia grzybiczego jest częstsze u tych z określonym polimorfizmem TLR4 (Toll-like receptor, receptor rozpoznania).[2] Wynika to z faktu, że TLR4 wykazują aktywność przeciwgrzybiczą. Zwiększoną częstość zachorowań na IFI zaobserwowano również u pacjentów z polimorfizmem genu dektyny-1 i dektyny-2. Na bazie tych obserwacji postawiono hipotezę, że podatność na infekcje w ogólnej populacji jest konsekwencją polimorfizmów niewielkiej ilości genów.[3] Teoretycznie, u pacjentów ze stwierdzonymi polimorfizmami predysponującymi do IFI/IA, należy w profilaktyce podać leki o szerokim profilu aktywności przeciwgrzybiczej.

Etiologia

Inwazyjne zakażenia grzybicze są powodowane przez oportunistyczne grzyby drożdżowe i grzyby pleśniowe. Do pierwszej grupy należą Candida albicans i inne gatunki (powodujące kandydozy i kandydemie), natomiast do drugiej Aspergillus sp. (powodujące aspergillozy) oraz inne niż Aspergillus sp. zakażenia grzybami pleśniowymi (NAMF, non-Aspergillus mould infections) obejmujące mukormykozy, fusariozę, scedosporiozę i inne rzadkie IFI. Ocenia się, że zakażenia grzybami z grupy NAMF stanowią około 25-30 proc. wszystkich zakażeń grzybami pleśniowymi.

Mukormykozy

W związku z dość powszechnym stosowaniem różnych leków przeciwgrzybiczych coraz częściej występują zakażenia grzybami z rodzaju mukormykoz, które charakteryzują się wysokim profilem oporności na większość stosowanych leków przeciwgrzybiczych. Do grupy mukormykoz zalicza się zakażenia powodowane przez: Mucor sp., Rhizomucor, Rhizopus arrhizus, Rhizopus microsporus, Cunninghamella, Lichtheima corymbifera i inne. Zakażenia tymi grzybami rozwijają się w martwiczych tkankach, co wynika z tego, że znajdują się one w psującej się materii organicznej. Zarodniki tych grzybów są obecne w ziemi.

W obrazie klinicznym mukormykozy często stwierdza się nieswoisty przebieg, a radiologicznie obraz podobny do aspergilozy. Zakażenie to cechuje gwałtowny przebieg choroby, duża inwazyjność i duża śmiertelność. Czynnikami ryzyka są przedłużająca się neutropenia i uszkodzone tkanki. Występowanie mukormykoz jest obarczone dużymi trudnościami diagnostycznymi i wysoką śmiertelnością.

W badaniu histologicznym dowodem zakażenia jest stwierdzenie obecności grubej strzępki hialinowej, bez przegród, z odgałęzieniem pod kątem prostym. Brak jest markerów zakażenia w surowicy, co powoduje, że mukormykozy są rzadko rozpoznawane i aktualnie największe nadzieje diagnostyczne wiąże się z rozwojem technik molekularnych.