Szykują się zmiany w leczeniu zaawansowanego czerniaka z przerzutami. Po 20 latach zastoju mamy dwie skojarzone terapie nazywane przełomowymi.

W Polsce rośnie zarówno zapadalność, jak i umieralność na czerniaki. Rocznie z ich powodu umiera 1100 chorych. A przecież wyleczalność powinna wynosić 90 proc., tak jak w Niemczech lub Skandynawii, gdzie czerniaki wykrywa się wcześnie i leczy głównie chirurgicznie. Nie ma bowiem łatwiejszego nowotworu do wyleczenia we wczesnych stadiach rozwoju niż czerniak. Natomiast w zaawansowanym stadium sytuacja zmienia się diametralnie – nowotwór staje się jednym z najtrudniejszych w terapii. – Dlatego proponowałbym lekarzom POZ, by w czasie wizyty badali skórę pacjentów. A pacjenci, jeśli zauważą u siebie coś nietypowego, żeby zawsze zgłaszali się do lekarza (dermatologa lub chirurga onkologa) – mówi prof. dr hab. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w Centrum Onkologii-Instytucie w równo zapadalność, jak i umieralność na czerniaki. Rocznie z ich powodu umiera 1100 chorych. A przecież wyleczalność powinna wynosić 90 proc., tak jak w Niemczech lub Skandynawii, gdzie czerniaki wykrywa się wcześnie i leczy głównie chirurgicznie. Nie ma bowiem łatwiejszego nowotworu do wyleczenia we wczesnych stadiach rozwoju niż czerniak. Natomiast w zaawansowanym stadium sytuacja zmienia się diametralnie – nowotwór staje się jednym z najtrudniejszych w terapii. – Dlatego proponowałbym lekarzom POZ, by w czasie wizyty badali skórę pacjentów. A pacjenci, jeśli zauważą u siebie coś nietypowego, żeby zawsze zgłaszali się do lekarza (dermatologa lub chirurga onkologa) – mówi prof. dr hab. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w Centrum Onkologii-Instytucie w Warszawie.

Obecnie co trzeci chory umiera z powodu zaawansowanego czerniaka, bo zgłasza się za późno, a nowe leki skierowane są zaledwie do 10-20 proc. wszystkich chorych – taka jest specyfika ich działania. Poza tym koszty nowoczesnych terapii są duże. By je obniżyć, należałoby zmniejszyć populację, która musi je otrzymać. Do tego potrzebna jest jednak świadoma profilaktyka, także w gabinetach POZ, gdzie powinien być dermatoskop.

Kombinacja bez toksyczności

Generalnie polskie wytyczne dotyczące leczenia czerniaka są zgodne z rekomendacjami międzynarodowymi. Problem w tym, że chorym oferuje się mniejszą różnorodność terapii niż w Europie. Mamy jedynie dwa programy lekowe. Jeden dotyczy przerzutowych czerniaków ze zmutowanym genem B-RAF (u tych chorych można zastosować inhibitor białka B-RAF – wemurafenib), drugi immunoterapii za pomocą przeciwciał anty-CTLA-4 (ipilimumabu).

– Ale w Polsce, w przeciwieństwie do krajów Europy Zachodniej, przeciwciała anty-CTLA-4 stosowane są tylko w drugiej linii terapii, czyli po progresji, co ogranicza ich zastosowanie – ocenia prof. Rutkowski.

W Polsce nie ma refundowanych dwóch leków zarejestrowanych już w Europie. Jest to dabrafenib (kolejny inhibitor B-RAF) i trametynib (inhibitor MEK). Tymczasem wyniki badań (COMBI-d i COMBI-v), które przedstawiono na ASCO i na ESMO, pokazują, że u chorych na przerzutowe czerniaki z obecnością mutacji B-RAF zastosowanie kombinacji dwóch leków przynosi lepsze efekty niż podanie jednego, przy czym nie występuje zwiększona toksyczność.

Prowadzone również w Europie trzy niezależne badania (COMBI-v, COMBI-d, coBRIM) potwierdziły zarówno wydłużenie przeżyć wolnych od progresji choroby, jak i przeżyć całkowitych. Mediana przeżyć przy nowych lekach wydłużyła się do ok. 19-20 miesięcy, a jeszcze trzy lata temu wynosiła pół roku. To olbrzymi postęp w leczeniu chorych z przerzutowym rakiem czerniakiem.

– Mówimy o dwóch terapiach. Pierwsza dotyczy kombinacji wspomnianego dabrafenibu i trametynibu w porównaniu albo z dabrafenibem albo z wemurafenibem, który ma lepsze działanie w skojarzeniu. Druga dotyczy kombinacji wemurafenibu i kobimetynibu. I również ta kombinacja działa lepiej niż sam wemurafenib. Prawdopodobnie za chwilę będziemy mieli nowy standard leczenia, jaki już obowiązuje w USA. Co więcej, połączenie dwóch leków nie jest wcale bardziej toksyczne.

Głównym problemem przy stosowaniu samych inhibitorów B-RAF jest nadwrażliwość na promieniowanie ultrafioletowe i pojawianie się na skórze nowych zmian keratoproliferacyjnych o charakterze rogowiaków kolczystokomórkowych albo nowych raków skóry (carcinoma spinocellularae – SCC).

– Leczymy przerzutowego czerniaka, ale pojawiają się nowe raki. Oczywiście wycinamy je, to nie jest groźne dla chorego, ale uwidaczniają się znowu kolejne zmiany. Dotyczy to ok. 20 proc. chorych. Tymczasem gdy połączymy inhibitor B-RAF z inhibitorem MEK, nie mamy tego efektu. Nie powoduje on paradoksalnej aktywacji, prowadzącej do powstawania tych nowych nowotworów – mówi prof. Rutkowski.

Można powiedzieć, że jest prawie idealnie. Ale…

Badania trzeciej fazy

Po raz pierwszy onkolodzy przedstawili badania trzeciej fazy z nowym sposobem immunoterapii. Dotychczasowa terapia z udziałem ipilimumabu działała u co piątego chorego. To był postęp: po podaniu czterech dawek leku co piąty chory żyje trzy-pięć lat. Dotąd powyżej trzech lat żył co dziesiąty chory.

Jednak jest to immunoterapia bardzo niespecyficzna. Działa na limfocyty, które jeszcze nie nauczyły się walczyć z nowotworem. Teraz okazuje się, że odblokowując wspomniane limfocyty, działamy na nowotwór, ale też w sposób autoimmunologiczny na organizm człowieka. Terapia powoduje np. zapalenie jelita grubego lub wątroby, co może być bardzo trudne w leczeniu. Ocenia się, że 20-30 proc. chorych ma ciężkie objawy niepożądane.

Dlatego onkolodzy bardzo liczą na nowy rodzaj immunoterapii za pomocą przeciwciał anty-PD-1/PD-L1 (niwolumab i pembrolizumab – MK-3475, dawniej lambrolizumab). Badania wykazały, że w kombinacji z ipilimumabem dają one długotrwały efekt terapeutyczny. We wrześniu zaprezentowano po raz pierwszy wyniki działania badań trzeciej fazy, w których udowodniono, że niwolumab jest trzy razy skuteczniejszy niż każda inna substancja zastosowana w ramieniu porównawczym u chorych już wcześniej leczonych jedynie ipilimumabem. Tym samym opcje leczenia czerniaka się poszerzają.

– Gdy dołożymy do tego precyzyjne markery, których na razie nie ma, diagnostykę, będziemy wiedzieli, który lek u kogo zastosować. Bo na poziomie guza stanie się jasne, czy wydziela cząsteczki PDL-1. Chorzy, u których występuje ta ekspresja, odpowiadają znacznie lepiej na leczenie – ocenia prof. Rutkowski.

Przeciwciała anty-PD-1 niosą duże zmiany w onkologii. Leki działają bardzo precyzyjnie na punkty kontroli układu immunologicznego, powodują regresję zaawansowanych zmian na skórze i w narządach wewnętrznych.

Zauważono, że jeżeli dojdzie do remisji po zastosowaniu nowych terapii, to są one długotrwałe. Wyniki, które już zgromadzono, wykazują roczne przeżycie u 60-70 proc. wśród chorych na przerzutowego rozsianego czerniaka, dwuletnie nawet u 50-60 proc. Gdy stosowano ipilimumab, po tym czasie żył co piąty chory. Poprawia się więc znacznie mediana przeżyć. Co więcej, przy obecnej immunoterapii utrzymuje się odpowiedź na leczenie. Onkolog widzi cofanie się nowotworu.

Dane na temat nowej terapii pembrolizumabem potwierdzono na dużej grupie – 411 chorych. U 88 proc. z nich lek zadziałał pozytywnie, utrzymując remisję.