Dostęp Otwarty

Opis przypadku

Hemofilia nabyta towarzysząca chorobie nowotworowej

Lek. med. Joanna Sowińska1

Prof. dr hab. med. Jerzy Windyga2

Opracowała Olga Tymanowska

1Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

2Kierownik Kliniki Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

Adres do korespondencji:

Lek. med. Joanna Sowińska

Prof. dr hab. med. Jerzy Windyga

Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych IHiT

ul. I. Ghandi 14

02-776 Warszawa

tel. 22 349 61 58

faks 22 349 61 59

e-mail: jsowinska@ihit.waw.pl

e-mail: jwindyga@ihit.waw.pl

Gdy mamy podejrzenie ostrej nabytej skazy krwotocznej, należy najpierw wykonać test korekcji ATPP, ocenić aktywność FVIII i miano inhibitora tego czynnika.

Sześćdziesięciodwuletnia pacjentka z wywiadem skazy skórno-śluzówkowej od kilku miesięcy, z rozpoznanym guzem jelita grubego, w maju 2013 roku została przyjęta do IHiT w celu diagnostyki hematologicznej i leczenia.

Badanie przedmiotowe wykazało objawy masywnej skazy krwotocznej pod postacią krwiaków zajmujących okolice pośladka oraz uda prawego. W wywiadach zebranych od pacjentki ustalono, że chora od początku 2013 roku była diagnozowana w ośrodku pierwszej referencyjności w rejonie zamieszkania, z powodu ciężkiej niedokrwistości z niedoboru żelaza (min. Hb 3,5 g/dl). W związku z tym otrzymywała przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych (KKCz).

W marcu 2014 roku w ramach hospitalizacji diagnostycznej w szpitalu rejonowym m.in. podjęto próbę kolonoskopii, która jednak zakończyła się niepowodzeniem z powodu złej tolerancji badania przez chorą. Z relacji pacjentki wynika, że już wtedy występowały zmiany o typie skazy krwotocznej: krwiaki podskórne po wkłuciach, krwiomocz.

Nie przeprowadzono jednak weryfikującej diagnostyki koagulologicznej i zalecono ponowne wykonanie kolonoskopii w kwietniu 2014 roku. W badaniu uwidoczniono guz poprzecznicy krytycznie zwężający światło jelita. W wycinku pobranym do badań histopatologicznych stwierdzono utkanie guza przewodowego (neoplasma tubulare).

W maju 2014 roku chora została przyjęta na oddział chirurgiczny w celu leczenia operacyjnego.

W trakcie hospitalizacji stwierdzono nasilenie objawów skórnej skazy krwotocznej. Zastrzyk domięśniowy spowodował wystąpienie masywnego krwiaka w prawym pośladku.

W rutynowych badaniach układu krzepnięcia zaobserwowano izolowane przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT > 100 s, n. 25-33 s), dodatkowo wybiórcze obniżenie aktywności czynnika VIII (FVIII < 1 proc., n. 50-150 proc.). Kobieta otrzymała preparat witaminy K oraz świeżo mrożone osocze w celu przygotowania do zabiegu, bez poprawy parametrów laboratoryjnych.

Wysunięto podejrzenie nabytej hemofilii A, towarzyszącej rakowi jelita grubego, i zadecydowano o odstąpieniu od zabiegu. W przypadku nabytej hemofilii, jak również podejrzenia tej choroby, ryzyko powikłań krwotocznych, również śmiertelnych, jest zdecydowanie wyższe niż spodziewana korzyść z zabiegu. Podjęto decyzję o skierowaniu pacjentki do IHiT.

Weryfikacja diagnozy

Pacjentka została przeniesiona do Kliniki Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii. Przy przyjęciu stwierdzono utrzymujący się krwiomocz, w badaniu przedmiotowym rozległe zasiniaczenie okolicy pośladkowo-udowej po stronie prawej. Chora negowała występowanie smolistych stolców.

Ścieżka diagnostyczna przy podejrzeniu nabytej hemofilii A

  • Oznaczenie czynników VIII, IX, XI i XII jest konieczne, jeśli u pacjenta:
    – nagle pojawia się skaza krwotoczna z typowymi dla niej objawami klinicznymi, a w badaniach laboratoryjnych stwierdzamy przedłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) przy prawidłowym czasie protrombinowym,
    – wykonany test korekcji (mierzony czas APTT w mieszaninie jednej objętości osocza badanego i jednej objętości osocza prawidłowego, które jest inkubowane przez około dwie godziny w temperaturze 37°C) jest dodatni, tzn. APTT nie ulega normalizacji.
  • Nie zawsze wydłużony czas APPT świadczy o rozpoznaniu nabytej hemofilii. Przyczyną może być stałe przyjmowanie antykoagulantów jako profilaktyki przeciwzakrzepowej, pochodnych kumaryny czy współistnienie choroby nowotworowej lub zespołu rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. Wówczas jednak obserwuje się także inne zaburzenia w laboratoryjnej ocenie układu hemostazy.
  • Jeśli w badaniu stwierdzimy obniżenie aktywności FVIII przy prawidłowej aktywności czynników pozostałych, podejrzewamy nabytą hemofilię A.
  • Należy zawsze pamiętać, że czynnik VIII może osiągać zarówno stężenie minimalne (0-1 proc.), jak i bliskie wartości prawidłowych, co nie koreluje z nasileniem skazy krwotocznej i objawów klinicznych w przypadku AHA.
  • W przypadku stwierdzenia niedoboru czynnika VIII konieczne jest oznaczenie miana inhibitora metodą Bethesda (w modyfikacji Nijmegen). Dopiero na tej podstawie można rozpoznać niewątpliwie nabytą hemofilię.

Wyniki wcześniej wykonanych badań i obraz kliniczny przy współistnieniu nowotworu nasuwały podejrzenie hemofilii nabytej. W trakcie hospitalizacji w badaniach układu hemostazy stwierdzono ponownie przedłużenie APTT do 45,5 s oraz nieco podwyższone stężenie fibrynogenu (6,6 g/l). Wykonano test korekcji APTT – nie ulegał normalizacji po inkubacji osocza pacjentki z osoczem prawidłowym (mieszanina w stosunku 1:1, temp. reakcji 37°C), wobec powyższych oznaczono aktywność czynnika VIII. Wykazano obniżenie jego aktywności do 3 proc. Dodatkowo oznaczono miano inhibitora tego czynnika, które wyniosło 87,5 jednostek Bethesda (j.B.)/ml. Na podstawie wykonanych badań koagulologicznych potwierdzono rozpoznanie nabytej hemofilii A.

Włączono do leczenia koncentrat rekombinowanego aktywnego czynnika VII (recombinant activated factor VII, rFVIIa, tj. aktywowany eptakog α), co spowodowało ustąpienie krwiomoczu i znaczne zredukowanie częstości wylewów domięśniowych. Wdrożono leczenie immunosupresyjne według zmodyfikowanego schematu immunotolerancji, tzw. Programu Budapeszt (metyloprednizolon, cyklofosfamid, koncentrat czynnika VIII), lecz nie uzyskano po jego zakończeniu eradykacji inhibitora czynnika VIII.

W tej sytuacji podjęto próbę leczenia drugiej linii cyklosporyną i kontynuowano glikokortykosteroidoterapię. Zastosowana terapia w obserwacji odległej również nie przyniosła spodziewanego rezultatu. Dodatkowo, w trakcie hospitalizacji dwukrotnie obserwowano epizody podniedrożności jelit, co wynikało zarówno z działań niepożądanych zastosowanych leków, jak i obecności guza, który istotnie zwężał światło jelita. W związku z tym konieczne było zastosowanie żywienia pozajelitowego.

Kwalifikacja do pilnej operacji

Pacjentka była konsultowana przez lekarzy specjalistów z dziedziny onkologii i gastroenterologii CO-I, w celu podjęcia wspólnej decyzji dotyczącej zasadności włączenia leczenia chemioterapeutycznego w oczekiwaniu na operację. Chorą zakwalifikowano do chemioterapii według programu FOLFOX4 (oksaliplatyna, 5-fluorouracyl, leukoworyna), stosowanej w leczeniu nowotworów jelita grubego. Jest to zazwyczaj leczenie adjuwantowe, wykorzystywane już po zabiegach operacyjnych. Jednak w przypadku opisywanej pacjentki, z uwagi na dodatkowe rozpoznanie, czyli aktywną nabytą hemofilię A, która uniemożliwiała postępowanie rutynowe – zabiegowe, zadecydowano o włączeniu tego leczenia przed zabiegiem jako terapię neoadjuwantową. W okresie czerwiec-grudzień 2014 roku podano łącznie siedem kursów z dość dobrą tolerancją.

W związku z obserwowanymi pojedynczymi wylewami krwi do tkanki podskórnej kończyny górnej i dolnej, okresowo stosowano koncentraty omijające inhibitor. Wobec braku efektów leczenia (aktywność czynnika VIII około 23 proc., miano inhibitora czynnika VIII 1,2 j.B./ml), odstawiono cyklosporynę i włączono leczenie cytostatyczne wg schematu COP (cyklofosfamid, winkrystynę, prednizon). W trakcie terapii nie odnotowano powikłań, w tym polineuropatii.

Zaobserwowano poprawę kliniczną w zakresie parametrów hemostatycznych: zwiększenie aktywności czynnika VIII, obniżanie miana inhibitora wobec tego czynnika oraz stabilizację objawów klinicznych.

Wylewy podskórne i domięśniowe do górnej i dolnej kończyny występowały znacznie rzadziej, były mniej rozległe. Pacjentka wymagała mniejszej substytucji koncentratami krwinek czerwonych i preparatami żelaza.