ŚWIĄTECZNA DARMOWA DOSTAWA od 20 grudnia do 8 stycznia! Zamówienia złożone w tym okresie wyślemy od 2 stycznia 2025. Sprawdź >
Opis przypadku
Hemofilia nabyta towarzysząca chorobie nowotworowej
Lek. med. Joanna Sowińska1
Prof. dr hab. med. Jerzy Windyga2
Opracowała Olga Tymanowska
Gdy mamy podejrzenie ostrej nabytej skazy krwotocznej, należy najpierw wykonać test korekcji ATPP, ocenić aktywność FVIII i miano inhibitora tego czynnika.
Sześćdziesięciodwuletnia pacjentka z wywiadem skazy skórno-śluzówkowej od kilku miesięcy, z rozpoznanym guzem jelita grubego, w maju 2013 roku została przyjęta do IHiT w celu diagnostyki hematologicznej i leczenia.
Badanie przedmiotowe wykazało objawy masywnej skazy krwotocznej pod postacią krwiaków zajmujących okolice pośladka oraz uda prawego. W wywiadach zebranych od pacjentki ustalono, że chora od początku 2013 roku była diagnozowana w ośrodku pierwszej referencyjności w rejonie zamieszkania, z powodu ciężkiej niedokrwistości z niedoboru żelaza (min. Hb 3,5 g/dl). W związku z tym otrzymywała przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych (KKCz).
W marcu 2014 roku w ramach hospitalizacji diagnostycznej w szpitalu rejonowym m.in. podjęto próbę kolonoskopii, która jednak zakończyła się niepowodzeniem z powodu złej tolerancji badania przez chorą. Z relacji pacjentki wynika, że już wtedy występowały zmiany o typie skazy krwotocznej: krwiaki podskórne po wkłuciach, krwiomocz.
Nie przeprowadzono jednak weryfikującej diagnostyki koagulologicznej i zalecono ponowne wykonanie kolonoskopii w kwietniu 2014 roku. W badaniu uwidoczniono guz poprzecznicy krytycznie zwężający światło jelita. W wycinku pobranym do badań histopatologicznych stwierdzono utkanie guza przewodowego (neoplasma tubulare).
W maju 2014 roku chora została przyjęta na oddział chirurgiczny w celu leczenia operacyjnego.
W trakcie hospitalizacji stwierdzono nasilenie objawów skórnej skazy krwotocznej. Zastrzyk domięśniowy spowodował wystąpienie masywnego krwiaka w prawym pośladku.
W rutynowych badaniach układu krzepnięcia zaobserwowano izolowane przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT > 100 s, n. 25-33 s), dodatkowo wybiórcze obniżenie aktywności czynnika VIII (FVIII < 1 proc., n. 50-150 proc.). Kobieta otrzymała preparat witaminy K oraz świeżo mrożone osocze w celu przygotowania do zabiegu, bez poprawy parametrów laboratoryjnych.
Wysunięto podejrzenie nabytej hemofilii A, towarzyszącej rakowi jelita grubego, i zadecydowano o odstąpieniu od zabiegu. W przypadku nabytej hemofilii, jak również podejrzenia tej choroby, ryzyko powikłań krwotocznych, również śmiertelnych, jest zdecydowanie wyższe niż spodziewana korzyść z zabiegu. Podjęto decyzję o skierowaniu pacjentki do IHiT.
Weryfikacja diagnozy
Pacjentka została przeniesiona do Kliniki Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii. Przy przyjęciu stwierdzono utrzymujący się krwiomocz, w badaniu przedmiotowym rozległe zasiniaczenie okolicy pośladkowo-udowej po stronie prawej. Chora negowała występowanie smolistych stolców.
Ścieżka diagnostyczna przy podejrzeniu nabytej hemofilii A
-
Oznaczenie czynników VIII, IX, XI i XII jest konieczne, jeśli u pacjenta:
– nagle pojawia się skaza krwotoczna z typowymi dla niej objawami klinicznymi, a w badaniach laboratoryjnych stwierdzamy przedłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) przy prawidłowym czasie protrombinowym,
– wykonany test korekcji (mierzony czas APTT w mieszaninie jednej objętości osocza badanego i jednej objętości osocza prawidłowego, które jest inkubowane przez około dwie godziny w temperaturze 37°C) jest dodatni, tzn. APTT nie ulega normalizacji. - Nie zawsze wydłużony czas APPT świadczy o rozpoznaniu nabytej hemofilii. Przyczyną może być stałe przyjmowanie antykoagulantów jako profilaktyki przeciwzakrzepowej, pochodnych kumaryny czy współistnienie choroby nowotworowej lub zespołu rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. Wówczas jednak obserwuje się także inne zaburzenia w laboratoryjnej ocenie układu hemostazy.
- Jeśli w badaniu stwierdzimy obniżenie aktywności FVIII przy prawidłowej aktywności czynników pozostałych, podejrzewamy nabytą hemofilię A.
- Należy zawsze pamiętać, że czynnik VIII może osiągać zarówno stężenie minimalne (0-1 proc.), jak i bliskie wartości prawidłowych, co nie koreluje z nasileniem skazy krwotocznej i objawów klinicznych w przypadku AHA.
- W przypadku stwierdzenia niedoboru czynnika VIII konieczne jest oznaczenie miana inhibitora metodą Bethesda (w modyfikacji Nijmegen). Dopiero na tej podstawie można rozpoznać niewątpliwie nabytą hemofilię.
Wyniki wcześniej wykonanych badań i obraz kliniczny przy współistnieniu nowotworu nasuwały podejrzenie hemofilii nabytej. W trakcie hospitalizacji w badaniach układu hemostazy stwierdzono ponownie przedłużenie APTT do 45,5 s oraz nieco podwyższone stężenie fibrynogenu (6,6 g/l). Wykonano test korekcji APTT – nie ulegał normalizacji po inkubacji osocza pacjentki z osoczem prawidłowym (mieszanina w stosunku 1:1, temp. reakcji 37°C), wobec powyższych oznaczono aktywność czynnika VIII. Wykazano obniżenie jego aktywności do 3 proc. Dodatkowo oznaczono miano inhibitora tego czynnika, które wyniosło 87,5 jednostek Bethesda (j.B.)/ml. Na podstawie wykonanych badań koagulologicznych potwierdzono rozpoznanie nabytej hemofilii A.
Włączono do leczenia koncentrat rekombinowanego aktywnego czynnika VII (recombinant activated factor VII, rFVIIa, tj. aktywowany eptakog α), co spowodowało ustąpienie krwiomoczu i znaczne zredukowanie częstości wylewów domięśniowych. Wdrożono leczenie immunosupresyjne według zmodyfikowanego schematu immunotolerancji, tzw. Programu Budapeszt (metyloprednizolon, cyklofosfamid, koncentrat czynnika VIII), lecz nie uzyskano po jego zakończeniu eradykacji inhibitora czynnika VIII.
W tej sytuacji podjęto próbę leczenia drugiej linii cyklosporyną i kontynuowano glikokortykosteroidoterapię. Zastosowana terapia w obserwacji odległej również nie przyniosła spodziewanego rezultatu. Dodatkowo, w trakcie hospitalizacji dwukrotnie obserwowano epizody podniedrożności jelit, co wynikało zarówno z działań niepożądanych zastosowanych leków, jak i obecności guza, który istotnie zwężał światło jelita. W związku z tym konieczne było zastosowanie żywienia pozajelitowego.
Kwalifikacja do pilnej operacji
Pacjentka była konsultowana przez lekarzy specjalistów z dziedziny onkologii i gastroenterologii CO-I, w celu podjęcia wspólnej decyzji dotyczącej zasadności włączenia leczenia chemioterapeutycznego w oczekiwaniu na operację. Chorą zakwalifikowano do chemioterapii według programu FOLFOX4 (oksaliplatyna, 5-fluorouracyl, leukoworyna), stosowanej w leczeniu nowotworów jelita grubego. Jest to zazwyczaj leczenie adjuwantowe, wykorzystywane już po zabiegach operacyjnych. Jednak w przypadku opisywanej pacjentki, z uwagi na dodatkowe rozpoznanie, czyli aktywną nabytą hemofilię A, która uniemożliwiała postępowanie rutynowe – zabiegowe, zadecydowano o włączeniu tego leczenia przed zabiegiem jako terapię neoadjuwantową. W okresie czerwiec-grudzień 2014 roku podano łącznie siedem kursów z dość dobrą tolerancją.
W związku z obserwowanymi pojedynczymi wylewami krwi do tkanki podskórnej kończyny górnej i dolnej, okresowo stosowano koncentraty omijające inhibitor. Wobec braku efektów leczenia (aktywność czynnika VIII około 23 proc., miano inhibitora czynnika VIII 1,2 j.B./ml), odstawiono cyklosporynę i włączono leczenie cytostatyczne wg schematu COP (cyklofosfamid, winkrystynę, prednizon). W trakcie terapii nie odnotowano powikłań, w tym polineuropatii.
Zaobserwowano poprawę kliniczną w zakresie parametrów hemostatycznych: zwiększenie aktywności czynnika VIII, obniżanie miana inhibitora wobec tego czynnika oraz stabilizację objawów klinicznych.
Wylewy podskórne i domięśniowe do górnej i dolnej kończyny występowały znacznie rzadziej, były mniej rozległe. Pacjentka wymagała mniejszej substytucji koncentratami krwinek czerwonych i preparatami żelaza.