Dostęp Otwarty

Praktyka kliniczna

Chłoniaki nieziarnicze z dojrzałych komórek T o pierwotnej lokalizacji węzłowej i narządowej

Lek. Ewa Szymańska

Prof. dr hab. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Adres do korespondencji: Lek. Ewa Szymańska, Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, e-mail: s.jozia@poczta.onet.pl

Chłoniaki z dojrzałych komórek T stanowią rzadką grupę nowotworów układu chłonnego (10-12 proc.) i charakteryzują się zróżnicowanym przebiegiem klinicznym. Częstość występowania jest różna w poszczególnych regionach świata i u różnych ras (częściej występują w Azji u osób rasy orientalnej), a mediana wieku zachorowań wynosi 61 lat. Chłoniaki: chłoniak z obwodowych komórek T, bliżej nieokreślony (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL NOS), chłoniak z dużych komórek T anaplastyczny (anaplastic large cell lymphpma, ALCL) oraz chłoniak z komórek T angioimmunoblastyczny (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL), są najczęstszymi w tej grupie wśród Europejczyków i stanowią 3/4 zachorowań.

Rokowanie, z wyłączeniem chłoniaków ALK+ (anaplastic lymphoma kinase, kinaza chłoniaka anaplastycznego, [ALK], która jest produktem protoonkogenu ALK) jest złe i pięcioletnie przeżycie wynosi zaledwie 30 proc.[1] Obowiązująca klasyfikacja tych chłoniaków zaproponowana przez grupę specjalistów działających pod egidą WHO jest podana w tabeli 1.[2,3]

Small 5941

Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych T/NK-komórkowych wg WHO 2008

Leczeniem standardowym pozostaje chemioterapia według protokołu CHOP złożonego z cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu, chociaż nie ma ustalonych twardych zaleceń odnośnie do takiego postępowania i wyniki są niezadowalające. Nie ma również leku, który w odniesieniu do leczenia chłoniaków T-komórkowych odgrywałby podobną rolę, jak rytuksymab w leczeniu chłoniaków B-komórkowych. U chorych opornych na CHOP wykorzystuje się inne protokoły chemioterapii oraz przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych, a u młodszych chorych należy rozważyć możliwość allotransplantacji.

Częstość występowania chłoniaków T-komórkowych i chłoniaków z komórek B

Aby odpowiedzieć na pytanie, dlaczego chłoniaki T-komórkowe występują rzadziej od chłoniaków z komórek B, należy przypomnieć pokrótce, jak przebiega proces dojrzewania i różnicowania limfocytów. Limfocyty B i T pochodzą ze wspólnej limfopoetycznej komórki macierzystej, wytwarzającej następnie oddzielne komórki macierzyste dla tych limfocytów. Macierzysta komórka limfocytów B daje w szpiku początek komórkom macierzystym klonów limfocytów B, których pierwszy etap rozwoju ma miejsce w szpiku kostnym i jest niezależny od egzogennych antygenów. Kolejne etapy rozwoju następują po opuszczeniu szpiku na skutek kontaktu z antygenami w obwodowych narządach chłonnych. Macierzysta komórka limfocytów T także powstaje w szpiku, ale jej wczesne potomstwo przenosi się do grasicy, gdzie w kontakcie z komórkami nabłonkowymi zrębu ulega selekcji przez delecję klonalną. W tym procesie komórki reagujące na własne antygeny ulegają apoptozie, a przeżywają komórki, które na te antygeny nie zareagowały, a więc są skierowane przeciwko antygenom zewnętrznym. Powstają dwa rodzaje limfocytów T: limfocyty z receptorem αβ oraz limfocyty T z receptorem δγ. Następnie limfocyty T z receptorem αβ podwójnie dodatnie CD4+CD8+ ulegają dalszemu różnicowaniu do limfocytów pomocniczych CD4+ i zabijających CD8+. Wszystkie te podlinie limfocytów są dodatkowo zróżnicowane klonalnie w oparciu o rearanżację genów immunoglobulin (jeśli chodzi o limfocyty B) oraz receptorów αβ lub δγ (jeśli chodzi o limfocyty T). Rearanżacja jednych i drugich genów prowadzi do tego, że każdy inaczej zrearanżowany gen immunoglobuliny czy receptora limfocytu T wytwarza białko rozpoznające inny antygen. Jednak geny immunoglobulin w komórkach B reagujących na antygen ulegają kolejnym mutacjom, tzw. hipermutacjom, co prowadzi do wytwarzania przeciwciał znacznie silniej reagujących z danym antygenem niż przeciwciała pierwotnie wytwarzane. Geny receptorów limfocytów T nie podlegają takim hipermutacjom, a ponadto nie występuje tu zmiana klas podobna do tej dotyczącej genów immunoglobulin (z pierwotnie wytwarzanych IgM na później wytwarzane np. IgG o tej samej swoistości antygenowej), co ma miejsce w procesie rozwojowym limfocytów B. Dlatego też w limfocytach T rzadziej występują niepożądane zdarzenia molekularne i rzadziej dochodzi do transformacji nowotworowej. Tym samym chłoniaki T-komórkowe występują rzadziej niż chłoniaki B-komórkowe.

Patogeneza chłoniaków z komórek T

Mechanizmy patogenetyczne prowadzące do niestabilności i transformacji nowotworowej w przypadku chłoniaków, także tych wywodzących się z komórki T, są podobne. Wirusy, bakterie, substancje chemiczne, promieniowanie jonizujące, stymulacja układu odpornościowego własnymi antygenami w przebiegu chorób autoimmunizacyjnych, zaburzenia w układzie odpornościowym, ale przede wszystkim przypadkowy błąd przy podziale komórki, to ważne czynniki, które mogą zapoczątkować nieodwracalny proces prowadzący do powstania komórki nowotworowej, z której rozwinie się chłoniak. Pierwszym następstwem mutacji jest przekształcenie jednego z protoonkogenów w onkogen, a drugim pojawienie się niestabilności genetycznej, której następstwem jest zwiększona podatność na kolejne mutacje. Mogą one prowadzić do utraty funkcji genów supresorowych (antyonkogenów). W efekcie komórka nowotworowa wymyka się spod kontroli mechanizmów regulujących prawidłowy proces dojrzewania i zapoczątkowuje rozrost chłoniakowy, dzieląc się w sposób niekontrolowany.

Podstawy do podejrzewania chłoniaka

Podejrzewać chłoniaka należy zawsze, kiedy zgłasza się chory z powiększonym jednym lub większą liczbą obwodowych węzłów chłonnych, z objawami ogólnymi (nocne poty, gorączka niewyjaśnionego pochodzenia, utrata masy ciała, świąd, żółtaczka), a także gdy badaniem obrazowym wykonanym z innego powodu wykryje się obecność powiększonego węzła chłonnego w miejscu niedostępnym w badaniu palpacyjnym. Trzeba także pamiętać, że chłoniaki mogą naśladować bardzo wiele różnych chorób i ich diagnostyka może zakończyć się rozpoznaniem chłoniaka. W pierwszej kolejności należy wykluczyć choroby infekcyjne. Wśród wirusów w praktyce klinicznej na pierwszy plan wysuwa się wirus Epsteina-Barr (EBV) wywołujący mononukleozę zakaźną.[1] Następnie wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej, półpaśca i opryszczki, wirus odry i coraz częściej wykrywany w Polsce wirus HIV. Z chorób bakteryjnych należy pamiętać o toksoplazmozie, gruźlicy, kile, tularemii, brucelozie, Jersiniozie. Szczególną grupą chorób, które niejednokrotnie sprawiają w rozpoznaniu różnicowym wiele kłopotu, są choroby o podłożu immunizacyjnym (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, mieszana choroba tkanki łącznej, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena). To właśnie ta grupa chorób jest często mylona z chłoniakami z obwodowych limfocytów T. Z innych, rzadziej występujących, należy pamiętać o sarkoidozie, chorobie Castelmana, a nawet nadczynności tarczycy. Jednak na tym etapie, nawet jeśli słusznie podejrzewamy chłoniaka – nie można określić, czy wywodzi się on z komórek B czy T.

Potwierdzenie podejrzenia chłoniaka

Jak potwierdzić podejrzenie chłoniaka? Pobrać do badania histopatologicznego cały węzeł chłonny, który już w badaniu przedmiotowym budzi nasze podejrzenia (u dorosłego chorego jest to niemal każdy węzeł powiększony powyżej 20 mm, a zwłaszcza węzeł nadobojczykowy) o rozrost nowotworowy lub bezwzględnie dążyć do pobrania fragmentu zajętego narządu. Rzadziej – jeśli chłoniak ma fazę białaczkową, czyli uwalnia swoje komórki do krwi obwodowej – można go rozpoznać w oparciu o badanie immunofenotypu tych komórek. W pozostałych przypadkach (pobrania węzła chłonnego lub innego materiału) rozpoznanie ustala hematopatolog na podstawie wyników badania immunohistochemicznego pobranego materiału. Jednak również wówczas warto dążyć do oceny immunofenotypowej nieprawidłowych komórek. Należy pamiętać, aby zlecając pobranie fragmentu węzła lub fragmentu tkanki na badanie fenotypowe (metodą cytometrii przepływowej), odpowiednio zabezpieczyć materiał, tzn. pobrać go do oddzielnej probówki i zawiesić w soli fizjologicznej (0,9 proc. NaCl), a nie w formalinie! Dzięki tym badaniom będzie można precyzyjniej określić przynależność liniową danego klonu chłoniakowego.

Ważnymi narzędziami diagnostycznymi są także badanie cytogenetyczne i molekularne, które pozwalają na identyfikację zmian genetycznych, aczkolwiek w przypadku najczęstszego chłoniaka z komórek T, PTCL NOS, nie zidentyfikowano dotychczas typowych zaburzeń cytogenetycznych, które by go charakteryzowały.[3] Dla chłoniaka angioimmunoblastycznego z komórek T takimi typowymi zaburzeniami cytogenetycznymi są trisomie chromosomów 3., 5., dodatkowy chromosom X oraz strukturalne aberracje w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1. Z kolei charakterystycznym markerem ALCL ALK+ jest translokacja t(2;5)(p23;q35) – występująca u ok. 84 proc. chorych, która prowadzi do przeniesienia genu kodującego kinazę chłoniaka anaplastycznego z chromosomu 2. w okolicę genu dla nukleofozminy (nucleophosmin, NPM) w obrębie chromosomu 5. Powstaje gen hybrydowy (NPM-ALK), którego produkt wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej.[3]

Postawienie rozpoznania choroby na podstawie wyników immunohistochemicznych i fenotypu komórek a rozpoczęcie leczenia

W każdym przypadku rozpoznanie nowotworu z dojrzałych komórek T musi być uzupełnione o ocenę stopnia zaawansowania klinicznego choroby. W ocenie tej wykorzystuje się, tak jak w przypadku innych chłoniaków, skalę Ann Arbor (tab. 2)

Small 5965

Zaawansowanie kliniczne chłoniaków nieziarniczych wg klasyfikacji z Ann Arbor

oraz Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny (International Prognostic Index, IPI) (tab. 3).

Small 6019

Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny dla chłoniaków nieziarniczych