Zmiany w zakresie cechy M
W przypadku podejrzenia przerzutów w badaniach klinicznych czy radiologicznych kategoria M powinna zostać przedstawiona jako cM1, a jeśli ognisko podejrzane o przerzut zostanie potwierdzone na podstawie biopsji cienkoigłowej bądź gruboigłowej, stosujemy kategorię pM1. Tym samym, zgodnie z zaleceniami AJCC, nie powinniśmy stosować kategorii pM0.[1]
Odpowiedź po leczeniu przedoperacyjnym
Dużo miejsca zostało poświęcone ocenie patologicznej po uprzednim leczeniu neoadiuwantowym. Ocena cechy T po przedoperacyjnym leczeniu chemioterapią jest oparta na ocenie średnicy największej rozległości guza resztkowego i powinna być odniesiona do kategorii klinicznej cT przed wdrożeniem leczenia. Podobnie największe ognisko przerzutowe w węźle chłonnym determinuje cechę ypN. Włóknienie w obrębie guza pierwotnego i w obrębie przerzutu do węzła chłonnego powinno być pomijane w ocenie średnicy guza resztkowego (ypT) lub depozytu węzłowego (ypN), natomiast może wpływać na kliniczny stopień zaawansowania (ycT). Podobnie jak w edycji siódmej, całkowita patologiczna odpowiedź na leczenie (pCR) jest równoznaczna z nieobecnością raka inwazyjnego, nawet w postaci izolowanych komórek, w gruczole piersiowym i w węzłach chłonnych.[1] Podkreślono prognostyczne znaczenie całkowitej odpowiedzi patologicznej jako czynnika prognostycznego w aspekcie wydłużenia przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego u chorych, szczególnie u pacjentek z trójujemnym rakiem piersi.[6] Stąd też bardzo ważna rola patologa, żeby dostarczyć wiarygodnej odpowiedzi na temat tak istotnego czynnika prognostycznego. Kliniczna lub patologiczna cecha M1 zostaje podtrzymana po przeprowadzonym leczeniu niezależnie od skutków obserwowanej odpowiedzi.
Biomarkery i czynniki prognostyczne
AJCC zaleca oznaczanie w każdym przypadku raka piersi takich biomarkerów jak receptory estrogenowe, receptory progesteronowe i HER-2 zgodnie z zaleceniami ASCO. Ki-67 jako pojedynczy marker nie został uznany za wiarygodny czynnik do włączenia go do praktyki klinicznej, głównie ze względu na brak powtarzalności i brak zgodności co do optymalnego punktu odcięcia.[1]
UICC dzieli czynniki prognostyczne na trzy grupy. Grupa czynników podstawowych związanych z guzem zawiera:
- receptory estrogenowe i HER-2,
- histologiczny stopień zróżnicowania,
- liczbę zajętych i przebadanych węzłów chłonnych,
- wielkość guza,
- obecność inwazji naczyń chłonnych lub krwionośnych,
- status marginesów operacyjnych.
Dodatkowe czynniki prognostyczne to:
- receptory progesteronowe,
- urokinazowy aktywator plazminogenu (UPA),
- inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1).
Według UICC Ki-67 należy do grupy trzeciej obiecujących czynników prognostycznych.[2]
Testy wielogenowe i grupy zaawansowania prognostycznego
W najnowszym wydaniu AJCC panel ekspertów dużo uwagi poświęcił testom wielogenowym. Z dostępnych testów wielogenowych, takich jak Mammaprint, Endopredict, PAM50, Breast Cancer Index czy Oncotype Dx, jako jedyny tylko Oncotype Dx osiągnął I poziom w czterostopniowej skali dowodów naukowych AJCC. Powołując się na zalecenia zaproponowane przez ASCO Clinical Practice Guideline Committee dotyczące zastosowania biomarkerów przy podejmowaniu decyzji odnośnie do leczenia systemowego wczesnych raków piersi, panel ekspertów uznał zasadną możliwość korzystania z testu 21-genowego Oncotype Dx Reccurrence Score przy określaniu ryzyka nawrotu raka dla chorych ER-dodatnich i bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, w stosunku do których zastosowano co najmniej leczenie adiuwantowe tamoksyfenem.[7]
Typowanie zmian ekspresji genów tym samym ostatecznie zostało włączone jako dodatkowy prognostyczny i predykcyjny czynnik przy planowaniu dalszego postępowania w leczeniu raka piersi. Wnioski te oparto o wyniki ECOG-ACRIN Cancer Research Group w przeprowadzonym badaniu TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment [Rx]), dowodzące, że w grupie chorych hormonozależnych, HER2-ujemnych i bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, z wynikiem ryzyka nawrotu poniżej 11 określanym w klasyfikatorze 21-genowym Oncotype Dx, 5-letnie przeżycie bez nawrotu choroby wynosiło 99,3 proc. przy zastosowaniu w leczeniu adiuwantowym tylko hormonoterapii.[8] Podobne doniesienia z dwóch niezależnych badań przedstawionych w formie streszczeń podczas San Antonio Breast Cancer Symposium w 2015 roku potwierdziły możliwość zastosowania klasyfikatora 21-genowego przy podejmowaniu decyzji co do adiuwantowej chemioterapii, wyodrębniając przy jego użyciu grupę pacjentek, dla których odstąpienie od chemioterapii nie pogarszało rokowania. [9,10]. W ósmej edycji Klasyfikacji TNM AJCC genowy test Oncotype Dx jest wykorzystywany przy określaniu grup prognostycznych dla pacjentek z rakami hormonozależnymi, HER2-ujemnymi i bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Takie pacjentki z wynikiem w klasyfikatorze 21-genowym określającym ryzyko nawrotu poniżej 11 przypisane zostały do tej samej grupy prognostycznej, niezależnie od kategorii T, co chore z rakiem piersi T1a-T1b N0 M0, czyli do grupy prognostycznej I. Tym samym Oncotype Dx jest zalecany przy określaniu grupy prognostycznej dla pacjentek T1-2 N0 M0, ER-dodatnich i HER-2-ujemnych.
Zastosowanie macierzy genowych włącza dodatkowe czynniki o charakterze predykcyjnym i prognostycznym, poza anatomicznymi kategoriami TNM, stopniem zróżnicowania i statusem receptorowym (ER, PR i HER-2). Pozwala to przy obecnej wiedzy na podejmowanie decyzji co do systemowego leczenia, zwłaszcza chemioterapii, w oparciu o biologiczny fenotyp pierwotnego guza, a nie na podstawie tylko rozległości choroby.
Niemniej nasuwają się pytania, czy 3-5-letnia obserwacja pacjentek przedstawiona w powyższych badaniach klinicznych nie jest zbyt krótka. Ponadto kryteria doboru chorych, zastosowane leczenie czy użycie różnych testów genowych z różnymi punktami odcięcia przy wyodrębnianiu grupy pacjentek tzw. niskiego ryzyka były inne w każdym z badań. Mimo to uzyskane wyniki są bardzo przekonujące, a w erze medycyny spersonalizowanej decyzje oparte o techniki biologii molekularnej przy doborze odpowiedniego schematu leczenia raka piersi nie powinny być zaskoczeniem. Grupy zaawansowania prognostycznego łączą w sobie tradycyjną patologię, bardziej nowoczesną immunohistochemię i najbardziej zaawansowane metody molekularne. Wszystkie te metody niosą ze sobą konieczność wykonywania wysokiej jakości badań na wszystkich etapach, a to z kolei wymaga odpowiednich nakładów na kontrolę jakości, ponieważ dopiero wówczas będzie możliwe wiarygodne spersonalizowane leczenie raka piersi.
Podsumowanie
Nowy TNM w ujęciu UICC pozostaje tradycyjnym systemem zaawansowania anatomicznego. Z kolei nowy system klasyfikowania chorych na raka piersi według AJCC wykracza poza anatomiczne zaawansowanie choroby, definiując jej prognozę i stanowiąc pomoc w wyborze najlepszego sposobu leczenia.
Komentarz
Dr n. med. Michał Jarząb
kierownik Centrum Chorób Piersi – Breast Unit w gliwickim Instytucie Onkologii
Komentarz
Artykuł dotyczy kluczowego dla klinicystów systemu stratyfikacji ryzyka związanego z rakiem
Dr n. med. Michał Jarząb
piersi. W 2016 roku ukazała się nowa, ósma edycja systemu oceniającego zaawansowanie nowotworów złośliwych opracowanego przez AJCC (planowane wejście w życie wstępnie ogłaszano na styczeń 2017 roku, a ostatecznie odroczono do początku 2018 roku). Równocześnie UICC opublikowała swoje zalecenia. Wbrew tradycji dochodzenia do unifikacji obu systemów bieżąca edycja klasyfikacji UICC różni się istotnie od klasyfikacji amerykańskiej, a powstałe różnice – jeśli obie klasyfikacje przyjmą się w praktyce klinicznej – mogą rzutować na porozumienie między onkologami.
Największą nowością amerykańskiej ósmej edycji TNM jest wprowadzenie grup prognostycznych zależnych od biologii raka piersi. Odejście od sztywnej klasyfikacji anatomicznej postulowano od wielu lat, podkreślając, że biologiczne cechy guza są często istotniejszym czynnikiem prognostycznym niż stopień zaawansowania. Mimo tego nadal nikt nie kwestionuje tego, że pomiędzy wczesnym a zaawansowanym rakiem piersi istnieje przepaść w rokowaniu, na którą czynniki biologiczne wpływają tylko częściowo – ich niekorzystny efekt prognostyczny często zmniejszany jest przez fakt, że ta sama cecha kliniczna może mieć pozytywne znaczenie predykcyjne; np. HER-2 a chemioterapia i leczenie celowane. Mimo wprowadzenia elementu biologicznego zdecydowano się pozostawić klasyfikację anatomiczną stopnia zaawansowania (anatomic stage), co argumentowano koniecznością stosowania stagingu w sytuacjach, w których niedostępne są badania immunohistochemiczne. Być może rozwój praktyki klinicznej doprowadzi do tego, że na podstawie raportowanego przez patologów zaawansowania (pT3 N1 M0) będzie określany ostateczny stopień zaawansowania uwzględniający cechy biologiczne (prognostic stage) lub tylko parametry anatomiczne.
Amerykańska klasyfikacja biologicznego charakteru raka została oparta na trzech markerach immunohistochemicznych (ER, PR, HER-2), a także na ocenie stopnia zróżnicowania nowotworu (G, grade) oraz w wybranych sytuacjach – genomiczny test prognostyczno-predykcyjny. Jedynym testem wymienionym w klasyfikacji jest Oncotype Dx, najbardziej rozpowszechniony w Stanach Zjednoczonych. Uzasadnione wątpliwości budzą badania walidacyjne Oncotype Dx, które pochodzą z selekcjonowanych populacji chorych, w związku z czym wnioski nie mogą być bezpośrednio uogólniane. Na rynku jest dostępnych wiele testów, a nowe, bardziej efektywne kosztowo, będą dostępne w niedalekiej przyszłości. W związku z tym może dziwić zapisanie komercyjnego rozwiązania jako elementu zmienianej co 5-10 lat klasyfikacji.
Mimo że można wątpić w techniczną doskonałość narzędzi diagnostyki molekularnej, to inne wykorzystane parametry, w tym ocena stopnia zróżnicowania (G), która stała się podstawą klasyfikacji, również obarczona jest błędem zmienności między oceniającymi (inter-observer variability). Równocześnie amerykańska klasyfikacja zupełnie nie dopuszcza wykorzystania indeksu proliferacji ocenianego poprzez Ki67 jako surogatu dla oceny genomicznej, co obecnie jest powszechną praktyką kliniczną w Europie.
Ciekawe, jak do amerykańskiego systemu TNM odniosą się eksperci 15th St. Gallen International Breast Cancer Conference, czyli najważniejszej europejskiej konferencji poświęconej wczesnemu rakowi piersi, która odbędzie się w marcu w Wiedniu.
Niezależnie od kontrowersji, jakie pojawiają się w związku ze zróżnicowaniem amerykańskiego i europejskiego podejścia do klasyfikacji ryzyka, należy z uznaniem przyjąć, że podjęto tak intensywne działania na rzecz uwzględnienia biologicznego zróżnicowania raka piersi w systemach decyzyjnych. Czas pokaże, czy anatomiczna, a więc mniej podatna na zmiany, klasyfikacja TNM była odpowiednim miejscem do uwzględnienia nowych odkryć w biologii nowotworów.