Rycina 2. Algorytm zapobiegania gorączce neutropenicznej (GN) w dobie pandemii COVID-19 [zmodyfikowano na podstawie NCCN^11,12]

W zaleceniach NCCN-COVID-19¹² pojawiło się ostrzeżenie przed możliwym niekorzystnym wpływem G-CSF na nasilenie uwalniania prozapalnych cytokin i pogorszenie przebiegu COVID-19 u chorych z objawami z układu oddechowego, co może zniechęcać lekarzy do profilaktycznego stosowania tego czynnika wzrostu lub zachęcać do jego wcześniejszego odstawienia.

Zakażenie SARS-CoV-2 i w jego następstwie rozwój COVID-19 skutkuje wywołaniem odpowiedzi immunologicznej, która u części chorych przybiera charakter piorunujący i niszczący tkankę gospodarza (najczęściej płucną), co nazwano burzą cytokinową (cytokine storm). Cechami charakterystycznymi burzy cytokinowej są: naciek pęcherzyków płucnych przez monocyty i makrofagi, przenikanie neutrocytów do przestrzeni pęcherzykowej oraz indukcja odpowiedzi prozapalnej z udziałem limfocytów pomocniczych Th17 (T-helper 17), wraz z rzutem cytokin, szczególnie IL-6, IL-2, IL-1β, IL-7, IL-8, IL-17, GM-CSF, G-CSF, IFN-γ i TNF-α. Skutkiem tych zaburzeń są nacieki zapalne z mononuklearów, rozległe uszkodzenie pęcherzyków płucnych, tworzenie błon szklistych i obrzęk płuc o typie ARDS. Zaburzenia tkankowe w COVID-19 są podobne do opisanych wcześniej: zespołu aktywacji makrofagów (MAS – macrophage activation syndrome) lub limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH – hemophagocytic lymphohistiocytosis)¹³.

Z badań chińskich naukowców wynika, że do markerów prognozujących zwiększoną śmiertelność chorych na COVID-19 należą wysokie stężenie IL-6 (≥11,4 ng/ml) i podwyższony stosunek liczby neutrocytów do liczby limfocytów (NLR – neutrophil-to-lymphocyte ratio >3,3)^13,14.

Obserwacje autorów z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku (opis 3 przypadków)¹⁴ wskazują na ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19, z koniecznością leczenia na OIT, po 72 godz. od zastosowania G-CSF z powodu ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej. Jedna chora na ostrą białaczkę szpikową zmarła, natomiast dwoje pacjentów (z chłoniakiem rozlanym z dużych limfocytów B oraz z rakiem piersi), po długim i intensywnym leczeniu, zostało wypisanych z OIT do domu. U wszystkich chorych niekorzystny przebieg COVID-19 poprzedzało zwiększenie NLR >3 po 24 godz. od podania G-CSF (filgrastym). Dane autorów chińskich wskazują, że 46,1% chorych powyżej 49 r.ż. z NLR >3,3 i łagodnym przebiegiem COVID-19 rozwija ciężką postać choroby (bez udziału egzogennego G-CSF) średnio po 6,3 dnia¹⁴.

Powyższe, wprawdzie pojedyncze, obserwacje nakazują daleko idącą ostrożność w stosowaniu G-CSF w profilaktyce pierwotnej u chorych, u których NLR wynosi >3.

W przypadku konieczności zastosowania profilaktycznego G-CSF i w razie wątpliwości celowe wydaje się dodanie deksametazonu. Ten glikokortykosteroid jest lekiem pierwszego wyboru w terapii MAS i HLH, a z informacji, które ostatnio dotarły do opinii publicznej¹⁵, wynika, że zmniejsza śmiertelność chorych na COVID-19, głównie wysokiego ryzyka niepowodzenia, ponieważ redukuje natężenie burzy cytokinowej i ARDS. Zgodnie z informacjami przekazanymi przez prof. Chrisa Whitty’ego, naczelnego lekarza Wielkiej Brytanii, 2000 hospitalizowanych chorych otrzymało losowo deksametazon, a 4000 nie. Spośród pacjentów wentylowanych za pomocą respiratora deksametazon obniżył ryzyko zgonu z 40 do 28% (1 na 8 chorych ocalał), natomiast w grupie otrzymujących tlenoterapię z 25 do 20% (1 na 25 chorych ocalał)¹⁵.

Powyższe, wstępne wyniki, które podano do publicznej wiadomości, są następstwem randomizowanego badania, z losowym doborem chorych, pod nazwą RECOVERY, prowadzonego przez Uniwersytet Oksfordzki¹⁶. Wytypowana losowo grupa chorych na COVID-19 otrzymywała deksametazon przez 10 dni, w pojedynczej dawce dobowej 6 mg (doustnie lub dożylnie)¹⁶.

Podsumowanie

Wobec braku wyników randomizowanych badań oraz metaanaliz stosowanie G-CSF w dobie pandemii COVID-19 wymaga z jednej strony stosowania się lekarzy do aktualnych zaleceń i rekomendacji, a z drugiej – indywidualnej modyfikacji zaleceń, z ich dostosowaniem do unikalnego profilu konkretnego chorego.