Krwiotwórcze czynniki wzrostu (HGF – hematopoietic growth factors) odgrywają istotną rolę w indukowaniu proliferacji hematopoetycznych komórek prekursorowych szpiku kostnego i ich różnicowaniu w dojrzałe postacie krwi obwodowej oraz wpływają na wiele funkcji fizjologicznych dojrzałych komórek. Do grupy HGF należy glikoproteina niezbędna do utworzenia kolonii komórek prekursorowych dla granulocytów (CFU-G – colony forming unit-granulocyte), która została nazwana czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF – granulocyte-colony stimulating factor)¹.

Oprócz wpływu na proliferację i różnicowanie CFU-G w formy dojrzałe – granulocyty obojętnochłonne = neutrocyty = neutrofile – oddziaływanie G-CSF na neutrocyty przejawia się nasileniem ich zdolności fagocytarnych, pobudzeniem metabolizmu komórkowego związanego z wybuchem tlenowym i uwolnieniem nadtlenku wodoru oraz zwiększaniem zależnej od przeciwciał zdolności do zabijania bakterii i zwiększeniem ekspresji receptora komplementu typu 3, który rozpoznaje białko C3bi dopełniacza¹.

Obecnie G-CSF jest produkowany za pomocą technologii rekombinacji DNA i od wielu lat dostępny jako lek, pod postacią różnych preparatów. W Polsce do dyspozycji lekarzy są: filgrastym, pegfilgrastym i lipegfilgrastym.

Głównym wskazaniem do klinicznego zastosowania G-CSF jest zapobieganie neutropenii i gorączce neutropenicznej, które najczęściej są skutkiem wdrożonej chemioterapii. Ocenia się, że większość schematów standardowej chemioterapii wywołuje neutropenię trwającą 6-8 dni u ok. 8 na 1000 leczonych. Gorączka neutropeniczna jest wskazaniem do natychmiastowej hospitalizacji i odpowiada za ok. 10% ogólnej śmiertelności szpitalnej, a powikłana sepsą za ok. 50%^2,3.

W przypadku zakażenia SARS-CoV-2 chorzy na nowotwory należą do grupy zwiększonego ryzyka zgonu, ponieważ z reguły dochodzi u nich do kumulacji niekorzystnych czynników. Należą do nich:

• choroba nowotworowa
• wiek (większość złośliwych nowotworów dotyka osoby po 60 r.ż.)
• współistniejące schorzenia (choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, niewydolność nerek, marskość wątroby itp.)^3,4.

Spośród nowotworów rozrosty hematologiczne (białaczki, chłoniaki, szpiczak) potęgują to wysokie ryzyko, ponieważ w przebiegu tych chorób występują zaburzenia odporności komórkowej i/lub humoralnej, a także neutropenia, będąca niejednokrotnie skutkiem nowotworu hematologicznego.

Zastosowanie chemioterapii i radioterapii może powodować u chorego z COVID-19 (coronavirus disease 2019) jeszcze większe ryzyko zgonu, z uwagi na możliwość powikłań – do najczęstszych należy neutropenia, a do bardzo niebezpiecznych gorączka neutropeniczna.

Neutropenia, gorączka neutropeniczna i ich następstwa

Neutropenia oznacza spadek bezwzględnej liczby neutrocytów we krwi obwodowej poniżej wartości przyjętych za normę, za którą zwykle uznaje się liczbę 2000 na 1 µl krwi (2,0 × 10⁹/l; 2,0 G/l)⁵. Według najczęściej używanej przez onkologów i hematologów klasyfikacji – Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTC-AE) – nasilenie neutropenii wyrażają 4 stopnie:

• 1 stopień = łagodna neutropenia – spadek liczby neutrocytów poniżej 2,0 G/l
• 2 stopień = umiarkowana neutropenia – spadek liczby neutrocytów poniżej 1,5 G/l
• 3 stopień = ciężka neutropenia – spadek liczby neutrocytów poniżej 1,0 G/l
• 4 stopień = bardzo ciężka neutropenia (agranulocytoza) – spadek liczby neutrocytów poniżej 0,5 G/l.

Następstwem neutropenii często jest gorączka neutropeniczna⁵. Definiuje się ją jako podwyższoną temperaturę ciała (>38,3°C w jamie ustnej lub >38,5°C pod pachą albo >38,0°C mierzoną gdziekolwiek i utrzymującą się przez co najmniej 1 godz.) przy obecności neutropenii 4 albo 3 stopnia, jeśli przewidywany jest dalszy spadek liczby neutrocytów <0,5 G/l w ciągu następnych 48 godz.

Neutropenia 3 i 4 stopnia oraz gorączka neutropeniczna niosą ze sobą poważne następstwa kliniczne, do których należy zaliczyć^2,5:

• ciężkie zakażenia, nierzadko powikłane sepsą i wstrząsem septycznym, wymagające dożylnego stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania i leków przeciwgrzybiczych
• wysokie ryzyko zgonu z powodu sepsy
• opóźnienie podania cytostatyków i/lub redukcję dawek tych leków, co w przypadku nowotworów chemiowrażliwych przekłada się na obniżenie skuteczności leczenia.

Im głębsza i im dłużej trwa neutropenia, tym większe ryzyko powikłań infekcyjnych. W tabeli 1 przedstawiono informacje dotyczące ryzyka wystąpienia zakażeń w zależności od stopnia i czasu trwania neutropenii⁵. W tabeli 2 zamieszczono indeks prognostyczny gorączki neutropenicznej wg skali Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), pozwalający lekarzowi ocenić ryzyko zgonu pacjenta^2,5.

Tabela 1. Ryzyko zakażeń w zależności od nasilenia i czasu trwania neutropenii [oprac. własne na podstawie dostępnego piśmiennictwa]⁵

Tabela 2. Indeks prognostyczny gorączki neutropenicznej wg skali MASCC [zmodyfikowano na podstawie Klastersky J. i wsp. oraz Deptała A.]^2,5

Metaanaliza z 2007 r., opracowana przez Kuderera i wsp., obejmująca 17 randomizowanych badań klinicznych (3493 chorych) wykazała, że zastosowanie G-CSF w profilaktyce pierwotnej skutkuje statystycznie znamiennym obniżeniem śmiertelności zależnej od zakażeń i śmiertelności wczesnej, a także częstości występowania epizodów gorączki neutropenicznej⁶. Dlatego w praktyce klinicznej w czasie chemioterapii lub chemioradioterapii ogromne znaczenie ma jej profilaktyka oraz leczenie ciężkiej neutropenii, niezależnie od terapii przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej.