Rola G-CSF przed pandemią COVID-19

Pierwszym wskazaniem do zastosowania G-CSF jest zapobieganie wystąpieniu gorączki neutropenicznej, a więc jej profilaktyka pierwotna. W tym celu, jeszcze przed podaniem pierwszego cyklu chemioterapii, należy ocenić ryzyko tego powikłania, analizując po kolei następujące czynniki^2,5,7:

• rodzaj zastosowanej chemioterapii (standardowa czy o większej intensywności dawki, monochemioterapia czy polichemioterapia)
• wiek, stan sprawności i stopień odżywienia chorego
• obecność i rodzaj chorób współistniejących
• rodzaj nowotworu (guz lity czy nowotwór hematologiczny) i jego zaawansowanie
• rola chemioterapii (z intencją wyleczenia czy paliatywna).

Chemioterapia o większej intensywności dawki (tzn. z zagęszczonym podawaniem dawek cytostatyków lub ich wysokimi dawkami) zwiększa częstość występowania gorączki neutropenicznej powyżej 20%^5,7. Podobnie jest w przypadku polichemioterapii na bazie taksoidów, antracyklin, arabinozydu cytozyny, etopozydu, ifosfamidu, oksaliplatyny, irynotekanu, metotreksatu, fludarabiny i kladrybiny (wzrost częstości występowania GN ≥20%). Lista schematów chemioterapii, które skutkują wysokim (>20%) ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej, jest stale uzupełniana, w związku z pojawianiem się kolejnych doniesień w literaturze naukowej. Została ona podana w pracy Aapro i wsp.⁷

Wiek powyżej 65 lat, gorszy stan sprawności (wynik w skali Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG ≥2 lub Karnofsky’ego <70%) i/lub niedożywienie, obecność poważnych chorób internistycznych (zwłaszcza nerek, wątroby i układu krążenia) oraz zaawansowana choroba nowotworowa to z kolei czynniki zależne od pacjenta, które zwiększają ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej w granicach 10-20%^2,5,7. Chemioterapia prowadzona z intencją wyleczenia, zwłaszcza u osób >65 r.ż., a szczególnie u chorych na nowotwory hematologiczne, również wpływa na wzrost tego ryzyka⁵.

Zastosowanie G-CSF w profilaktyce gorączki neutropenicznej po następnych cyklach chemioterapii będzie zależało od tego, czy wystąpiła ona po poprzednim cyklu i czy podawano czynniki wzrostu. Dokładna analiza czynników ryzyka tego powikłania oraz określenie częstości jego występowania (<20% lub ≥20%) przed każdym kolejnym cyklem zaplanowanej chemioterapii będzie decydować o wdrożeniu profilaktyki wtórnej za pomocą G-CSF^2,5,7.

Na rycinie 1 przedstawiono algorytm postępowania profilaktycznego w gorączce neutropenicznej, rekomendowany przed pandemią COVID-19.

Rycina 1. Algorytm zapobiegania gorączce neutropenicznej (GN) w oparciu o zaktualizowane w 2010 r. wytyczne European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [zmodyfikowano na podstawie Aapro M.S. i wsp.^2,7]

Zalecenia, które opracowali w 2017 r. Aapro i wsp.⁸, na zasadzie konsensusu ekspertów, wykazały podobną skuteczność pojedynczego podania G-CSF długo działającego (pegfilgrastym) i 11 codziennych podań G-CSF krótko działającego (filgrastym). Jeśli nie można zastosować 11 iniekcji filgrastymu, rekomenduje się zastosowanie pojedynczej iniekcji pegfilgrastymu (zgodność ekspertów 91%, poziom dowodu I). Wobec braku danych z badań klinicznych pegfilgrastym nie powinien być stosowany u chorych, którzy otrzymują cotygodniową chemioterapię (zgodność ekspertów 100%, poziom dowodu V). U chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych za pomocą leków immunomodulujących (talidomid, lenalidomid, pomalidomid) i inhibitorów proteasomu (bortezomib, karfilzomib, iksazomib) korzystniej zastosować filgrastym (zgodność ekspertów 100%, poziom dowodu V)⁸.

Osobnym zagadnieniem jest rutynowe stosowanie G-CSF do mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych (KKM), w procedurze transplantacji autologicznych (G-CSF otrzymuje pacjent) i allogenicznych (G-CSF otrzymuje dawca rodzinny lub niespokrewniony) KKM, których źródłem jest krew obwodowa. Stosowanie G-CSF po przeszczepieniach autologicznych i allogenicznych KKM w celu przyspieszenia regeneracji hematopoezy po zabiegu i obniżenia śmiertelności z powodu zakażeń nie budzi kontrowersji.

Chorzy na zespoły mielodysplastyczne (MDS) niskiego ryzyka progresji w ostrą białaczkę otrzymują G-CSF i związki stymulujące erytropoezę jako element leczenia przyczynowego.

Z uwagi na ograniczenia objętościowe artykułu dokładniejsze omówienie tych zagadnień nie jest możliwe.

Rola G-CSF w dobie pandemii COVID-19

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO – World Health Organization) 11 marca 2020 r. ogłosiła pandemię COVID-19, której przyczyną stało się niekontrolowane rozprzestrzenianie się zakażenia koronawirusem SARS-CoV-2. W całej populacji zakażonych u ok. 80% przebieg jest bezobjawowy albo z niewielkimi i niecharakterystycznymi objawami. Jednak u ok. 15% osób choroba przybiera ciężką postać, a u ok. 5% dochodzi do zagrożenia życia z powodu COVID-19⁹.

Najczęstszym objawem zakażenia SARS-CoV-2 jest gorączka (88,7%), następnie kaszel (57,6%) i duszność (45,6%). Dość charakterystycznymi objawami towarzyszącymi są osłabienie węchu i smaku. Inne rzadsze i nietypowe objawy to: ból gardła, głowy, mięśni, męczliwość i biegunka. Wśród 20,3% chorych, którzy wymagali leczenia na oddziale intensywnej terapii (OIT), u 32,8% rozwinął się ostry zespół niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome), u 13% nastąpiło ostre uszkodzenie serca, u 7,9% ostre uszkodzenie nerek, a u 6,2% wstrząs. Śmiertelność tych chorych na OIT wyniosła 13,9%⁹.

Jeżeli chory na nowotwór zakazi się SARS-CoV-2 i dodatkowo wystąpi u niego neutropenia (po leczeniu, z powodu choroby nowotworowej lub innej infekcji itp.), to przebieg COVID-19 będzie znacznie cięższy, szczególnie że w tej chorobie dochodzi do limfocytopenii, która jest skutkiem destrukcyjnego wpływu samego koronawirusa, a zwłaszcza indukowanej przez niego burzy cytokinowej (apoptoza limfocytów)⁹.

W związku z tym zalecenia dotyczące stosowania G-CSF w dobie pandemii muszą zostać zmodyfikowane. Niestety, piśmiennictwo nie dostarcza danych o wysokich poziomach dowodów naukowych, dlatego siłą rzeczy lekarze muszą się opierać na opiniach ekspertów i opisach przypadków. Podsumowanie istniejących wskazówek przedstawia się następująco:

1. Podstawową zasadą leczenia gorączki neutropenicznej i neutropenii z wykorzystaniem G-CSF powinno być stosowanie się do aktualnych zaleceń i rekomendacji, niezależnie od podejrzenia lub potwierdzenia COVID-19^10,11.
2. Wynika z tego, że G-CSF powinien być podany wszystkim chorym, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, w celu ograniczenia okresu pobytu w szpitalu. To zalecenie dotyczy osób, które nie mają klinicznego podejrzenia ani potwierdzenia COVID-19^10,12.
3. U wszystkich chorych otrzymujących chemioterapię, u których doszło do ciężkiej neutropenii (w stopniu 3, tj. liczba neutrocytów <1,0 G/l), zaleca się zastosowanie G-CSF w czasie aktualnego leczenia⁴.
4. W celu zmniejszenia częstości wizyt w szpitalu (także na oddziale dziennym i w ambulatorium) rekomenduje się, o ile to możliwe, wykonywanie iniekcji G-CSF przez samego pacjenta w domu lub stosowanie pegfilgrastymu^10,12.
5. W profilaktyce pierwotnej zaleca się podanie G-CSF chorym, u których ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi ≥10%^4,10,12.

Na rycinie 2 przedstawiono algorytm postępowania profilaktycznego w gorączce neutropenicznej, rekomendowany w dobie pandemii COVID-19. Przy ocenie czynników ryzyka wystąpienia GN wystarczy obecność jednego z nich, aby osiągnąć poziom ≥10%. Różnice w jakości czynników ryzyka (ryc. 1 vs. ryc. 2) wynikają z różnic w zaleceniach European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)⁷ i National Comprehensive Cancer Network (NCCN)¹¹ oraz z opinii autorów niniejszego artykułu, po uwzględnieniu wpływu SARS-CoV-2 na organizm.