Na podstawie wywiadu i uzyskanych wstępnych wyników badań wysunięto u chłopca podejrzenie niedokrwistości hemolitycznej. Biorąc pod uwagę nasilenie objawów klinicznych, we wczesnym okresie postępowania diagnostycznego brano pod uwagę niedokrwistość autoimmunohemolityczną jako przyczynę choroby, mimo uzyskania ujemnego wyniku testu antyglobulinowego. Nie mogąc wykluczyć obecności zimnych autoprzeciwciał skierowanych przeciwko krwinkom czerwonym, zapewniono chłopcu ochronę przed oziębieniem. Dziecko zostało ciepło ubrane, zlecono podawanie ciepłych napojów i pokarmów. Początkowo do leczenia włączono hydrokortyzon dożylnie w dawce 8 mg/kg m.c./24 h w 4 wstrzyknięciach, co w przeliczeniu na prednizon odpowiadało 2 mg/kg m.c./24 h. Po otrzymaniu koncentratu krwinek czerwonych i zgodnej próby krzyżowej bezpośrednio przed transfuzją wykonano u chłopca dalsze badania laboratoryjne. Stwierdzono znacznie podwyższoną aktywność LDH – 4176 j./l, hiperbilirubinemię – 5,5 mg/dl, stężenie CRP zwiększone do 2,7 mg/dl. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono obecność krwi i złogów hemoglobiny, jak również białka, ciał ketonowych oraz urobilinogenu. Ponieważ przed transfuzją nie uzyskano wyniku badania serologicznego, mając na uwadze niedokrwistość autoimmunohemolityczną z przeciwciałami typu zimnego, przetoczono koncentrat krwinek czerwonych ogrzany w podgrzewaczu do płynów infuzyjnych (Barkey S-line) (ryc. 2). Po transfuzji 1 j. stan ogólny dziecka nieznacznie się poprawił. Z powodu małego stężenia Hb – 5,6 g/dl i małej liczby krwinek czerwonych – 1,72 mln/µl po 15 h od pierwszej transfuzji konieczne było ponowne przetoczenie 1 j. koncentratu krwinek czerwonych. W tym czasie uzyskano informację, że wyniki badania w kierunku auto- i aloprzeciwciał przeciwko krwinkom czerwonym były ujemne, nie wykryto dwufazowych hemolizyn. Wynik testu EMA (104,3%) pozwalał na wykluczenie sferocytozy wrodzonej. Podczas ponownej rozmowy z rodzicami ustalono, że chłopiec dwa dni wcześniej jadł bób. Na tej podstawie oraz klinicznego obrazu choroby wysunięto podejrzenie niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Odstawiono kortykosteroidy, włączono witaminy krwiotwórcze – witaminę B₆ i kwas foliowy. Stan ogólny dziecka się poprawił, uzyskano normalizację parametrów życiowych oraz zmniejszenie wykładników hemolizy. Stężenie hemoglobiny zwiększyło się do 8,1 g/dl, a liczba krwinek czerwonych wynosiła 2,62 mln/µl. Chłopiec został wypisany do domu po 3 dniach pobytu w szpitalu. Zalecono kontrolę morfologii w poradni rejonowej po 7 dniach oraz kontynuację przyjmowania witamin krwiotwórczych. Zaplanowano dalszą diagnostykę w celu potwierdzenia niedoboru G6PD po około 3 miesiącach od transfuzji.

Tabela. Wstępne badania laboratoryjne wykonywane w przełomie hemolitycznym

Rozpoznanie ostateczne

Niedokrwistość hemolityczna spowodowana niedoborem G6PD.

Omówienie

Niedokrwistości hemolityczne są poważnym, choć często niedocenianym przez pediatrów problemem. Pod tą nazwą kryje się kilkadziesiąt chorób. Charakteryzuje je skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych. Są one niszczone w wyniku hemolizy wewnątrznaczyniowej lub pozanaczyniowej w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Stężenie hemoglobiny i liczba krwinek czerwonych maleją, zwiększa się liczba retikulocytów, wzrasta stężenie bilirubiny pośredniej. W moczu stwierdza się zwiększone stężenie urobilinogenu, a w kale sterkobilinogenu. Niedokrwistości o różnym stopniu nasilenia towarzyszy zażółcenie twardówek, błon śluzowych i powłok skórnych. Śledziona i wątroba mogą być powiększone. Dziecko oddaje mocz i kał o ciemnym zabarwieniu.

U chorych z wrodzoną niedokrwistością hemolityczną występują przełomy hemolityczne. Do chorób tych zaliczamy między innymi sferocytozę wrodzoną, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej czy kinazy pirogronianowej. Mogą być również spowodowane obecnością autoprzeciwciał typu ciepłego lub zimnego skierowanych przeciwko krwinkom czerwonym. Na podstawie samego obrazu klinicznego nie jest możliwe ustalenie, czy choroba ma charakter wrodzony, czy nabyty. Dlatego ogromną rolę w diagnostyce niedokrwistości hemolitycznych odgrywa dobrze przeprowadzony wywiad rodzinny. W omawianym przypadku dopiero po stabilizacji stanu dziecka i uspokojeniu rodziców co do stanu jego zdrowia możliwe było uzyskanie dodatkowych informacji pozwalających na wstępne ustalenie przyczyny hemolizy.

Ponieważ przełomy hemolityczne mają niejednokrotnie gwałtowny przebieg, narastająca niedokrwistość może czasami stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia lub zdrowia dziecka. Dlatego w każdym przypadku należy przyjąć taką strategię postępowania, aby nie prowadziła ona do dalszego pogłębiania niedokrwistości. Biorąc pod uwagę możliwość niedokrwistości autoimmunohemolitycznej spowodowanej obecnością przeciwciał typu zimnego, należy od samego początku, już w trakcie przyjmowania dziecka w izbie przyjęć, chronić je przed wychłodzeniem. Równie ważne jest prawidłowe zaplanowanie badań diagnostycznych. Podstawową zasadą jest wykonywanie tylko takich badań laboratoryjnych, które są niezbędne w początkowej fazie leczenia dziecka. Po otrzymaniu dobranego preparatu krwi można planować dalsze badania. Należy pamiętać, że w przypadku niedokrwistości autoimmunohemolitycznej nie zawsze można szybko oznaczyć grupę krwi, a próba zgodności serologicznej jest skomplikowana. W tej sytuacji konieczna jest pomoc specjalistów pracowni serologicznej z regionalnego centrum krwiodawstwa. Dlatego poszerzone badania laboratoryjne wykonuje się wówczas, gdy istnieją bezpieczne warunki do pobrania krwi, zazwyczaj tuż przed transfuzją krwi.

W początkowym okresie hemolizy nie można z całą pewnością wykluczyć niedokrwistości autoimmunohemolitycznej jako przyczyny choroby, dlatego do leczenia włącza się empirycznie kortykokosteroidy. Przestrzega się zasady, aby chronić dziecko przed wychłodzeniem. Zabezpiecza się przed ekspozycją na zimno przez odpowiedni ubiór, unikanie zimnych napojów i posiłków. Wszystkie preparaty przetaczane dożylnie muszą być ogrzane; w tym celu stosuje się profesjonalną aparaturę do ich podgrzewania. W przypadku braku takiej aparatury należy zadbać o ogrzanie chorego, a transfuzja czy wlew dożylny powinny odbywać się bardzo wolno, aby ogrzewanie następowało w momencie kontaktu z organizmem dziecka.

Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne we wrodzonym niedoborze G6PD

Dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa jest pierwszym enzymem otwierającym cykl pentozowy. Jej niedobór jest przyczyną zaburzeń metabolizmu krwinek czerwonych na tle tlenowej drogi syntezy NADPH, która jest niezbędna do utrzymania równowagi czynników redukujących. Prawidłowe stężenie NADPH chroni krwinki czerwone przed stresem oksydacyjnym, pozwala utrzymać prawidłowe stężenie zredukowanego glutationu (GSH). Zmniejszenie ilości GSH prowadzi do denaturacji hemoglobiny, co widoczne jest w krwinkach czerwonych jako ciałka Heinza, w postaci wtrętów występujących w błonie komórkowej.

Niedobór G6PD należy do najczęściej rozpoznawanych enzymopatii na świecie, występuje u ponad 400 mln ludzi, głównie w rejonach endemicznego występowania malarii – w tropikalnej Afryce i w Azji, w rejonie Morza Śródziemnego. W Polsce niedobór G6PD występuje rzadko.

Gen odpowiedzialny za syntezę G6PD znajduje się na długim ramieniu chromosomu X w rejonie q28 (Xq28). W zdrowych krwinkach czerwonych wykorzystywane jest 1-2% całkowitej aktywności G6PD. Pełny obraz choroby występuje u mężczyzn, czyli homozygot niedoboru G6PD. U kobiet występują dwie populacje krwinek czerwonych, jedna prawidłowa, druga pochodząca z klonu komórkowego zawierającego zmutowany gen.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, 1967 r.) wyróżnia pięć klas niedoboru G6PD:

• klasa I – dotyczy osób z wrodzoną niesferocytową niedokrwistością hemolityczną (WNNH), u których występuje całkowity lub znaczny niedobór aktywności enzymu. Hemoliza jest zazwyczaj umiarkowana, poza okresem noworodkowym, w którym może wystąpić nasilone niszczenie krwinek czerwonych z hiperbilirubinemią i głęboką niedokrwistością

• klasa II – obejmuje większość chorych z niedoborem G6PD. Aktywność enzymu waha się u nich w zakresie 1-10%. W okresie noworodkowym występuje hiperbilirubinemia z niedokrwistością. W obrazie klinicznym przeważają okresy bezobjawowe, bez hemolizy, które przerywane są występowaniem przełomu hemolitycznego z ostrą niedokrwistością (ONH) spowodowaną stresem oksydacyjnym po spożyciu bobu (fawizm), zakażeniu lub spożyciu niektórych leków, np. przeciwmalarycznej primachiny, nitrofurantoiny, sulfonamidów, kwasu acetylosalicylowego czy błękitu metylenowego.

• klasa III – zaliczani są do niej chorzy z łagodnym niedoborem aktywności G6PD, który wynosi 10-60% normy. Objawy kliniczne podobne są do występujących w klasie II, ale o mniejszym nasileniu.

• klasa IV – obejmuje osoby z prawidłową lub zwiększoną aktywnością G6PD, która mieści się w granicach 60-150%.

• klasa V – zaliczane są do niej osoby, u których wykrywa się warianty G6PD powodujące wzrost aktywności (>150%) i dużą mobilność elektroforetyczną enzymu.